厄貝沙坦鹼土金屬鹽水合物及其製備的製作方法

2023-06-22 01:18:46 1

專利名稱：：厄貝沙坦鹼土金屬鹽水合物及其製備的製作方法厄貝沙坦5肚金屬鹽水合物及其製備本發明的目的是厄貝沙坦(irbesartan)鹼土金屬ifoK合物及其製備。厄貝沙坦是血管緊張素nAl受體的拮抗劑，其作為抗高血壓的和治療糖尿病的腎病的藥進糹於銷售的。在專利EP454511B中公開的厄貝沙坦，它的化學名是2-正-丁基-3-[(2'-(1//-四唑-5-蜀聯苯"4-萄]甲閨-1,3-二螺[4,4]壬-1-烯"4-酮，其式如下在這個專利中，列舉了與有機或無機鹼生成的鹽，例如與鹼金屬或紙金屬生成的鹽，以及特別描述了在一些有機歸U中製備厄貝沙坦鉀鹽。在美國專利US6162922及其等同的歐洲專利EP1060165B提到厄貝沙坦與無t幾酸生成的鹽，即溴Kk、鹽酸鹽和硫Kk。專利EP708103B描述了厄貝沙坦的2種互變異構形式:形式A和形式B。這個專禾鵬出，形式A呈不吸溼的穩定針形，具有高靜電性。而且，專利EP1089994還描述了厄貝沙坦形式A的新晶體慣態；在這個專利中，提到具有針狀慣態的厄貝沙坦形式A的晶體難以過濾與千燥，其流動性也不好。J見在發5J^用一種方法可以很容易得到在藥學上可接受的厄貝沙坦鹼土金屬鹽7jC合物，該方法的步驟是在含7K溶液中進行的。它涉及厄貝沙坦轉鹽和f美鹽水合物，更特別地厄貝沙坦l丐鹽四zK^t)和厄貝沙坦l美鹽四7K合物。因此，本發明的目的是在藥學上可接受的厄貝沙坦鹼土金屬鹽的水合物，即厄貝沙坦l丐鹽和鎂鹽；本發明特別涉及厄貝沙坦l丐鹽四水合物和厄貝沙坦鎂鹽四水合物，更特別地涉及這些化合物的結晶形式。本發明的鹽是採用一種方法製備的，該方^f寺徵在於-在含7jC溶液中製備厄貝沙坦鈉鹽；然後-在含zK介質中用期望的fcL金屬鹽置換厄貝沙坦鈉鹽。如此生成的厄貝沙坦鹼土金屬&7K合物採用過濾進行分離；然後進行"B喿。因此，本發明方法的2個步驟是在含7jC介質中進行的，這樣有許多優點-沒有殘留蹄U，因此降低成本，和沒有環境問題；國在該方法的2個步驟中可以對這些水溶^iS行滅菌；-可控生成鹽結晶；-所得到鹽容易過濾與乾燥；-所得到鹽無靜電性與易於壓制。記錄了厄貝沙坦藥鹽四水合物和厄貝沙坦鎂鹽四水合物結晶形式的粉末X射線衍射圖(RX)。粉末X射線衍射圖(衍射角)是在下述條件下測定的{頓Bragg-Brentano型，PhilipsX'pert(e/e)衍射儀；源CuKo^、X=1.5406A;掃描範圍2°—40°，在Bragg20中^H中1°。觀察到，厄貝沙坦I丐鹽四7K合物和厄貝沙坦鎂鹽四水合物的粉末衍射曲線圖是幾乎相同的。2種化合物的粉末衍射圖的特徵射線列於下表中tableseeoriginaldocumentpage4由它們的粉末衍射圖測定了每種鹽的晶格參數。厄貝沙坦鎂鹽四水合物。tableseeoriginaldocumentpage5這些晶格參數的觀觀値的大約值是與2種化合物的粉末衍射圖的相似性是一致的。因此，本發明另一個目的是結晶形式的厄貝沙坦鈣鹽或4M:四7jc合物。在下面的實施例中，高效液相色譜採用了下述的高效、液相色譜英語縮寫HPLC。實施例1厄貝沙坦鈣鹽四7k合物。將42.8g厄貝沙坦溶於由4g氫氧化鈉與430ml水製備的溶液中。把這種溶液倒入由ll.lg氯化藥與500ml7K製備的溶液中。如此得到的反應介質在50"加熱4小時，然後讓其返回到室顯。得到的鹽進行過濾，用100ml7jC漂洗3次，然後在5(TC真空下幹^l:到恆重。得到47.1g期望的鹽。採用HPLC測定產物純度為99.6%。RMN(核磁共振)譜分析表明沒有相應於四唑質子的峰，所述的峰在未成鹽的厄貝沙坦的RMN譜中是存在的。百分比分析得到下述結果C25H27N60,1/2Ca4H20理論值測定值c57.80%56.60%56.42%H6.74%6.66%6.63%N16.18%15.81%15.78%採用HPLC測定的在厄貝沙坦鹽中的厄貝沙坦含量是81.34%(理論值.-82.26%)。採用離子HPLC測定的藥含量是3.86%(理論值3.90%)。電位測定表明，2次瑕歐相等於40.83%和39.04%，這些瑕歐相應於期望理i侖值(總值82.26%)。這種電位測定能夠M:用高氯酸測定對所述鹽的2個鹼性官育腿行定量，而定量在厄貝沙坦鹽中存在的厄貝沙坦量。採用KarlFisher糹封15.4%，即4壓0)和採用熱重法測定了所得到鹽的水含量該熱重法能夠測定在IO(TC的質量損失，即以質Si十水損失12.96%，即每摩爾產物為4摩爾水。對所得鹽記錄的RX粉末衍射圖列於圖1。實施例2厄貝沙坦鎂鹽四水合物。將42.8g厄貝沙坦溶於由4g氫氧化鈉與430ml水製備的溶液中。把這種溶液倒入由9.52g氯化鎂與500ml7JC製備的溶液中。如此得到的反應介質在5CTC加熱4小時，然後讓其返回到室溫。得到的鹽進tM濾，用100ml水漂洗3次，然後在5(TC真空下乾燥直到恆重。得到47.5g期望的鹽。採用HPLC測定產物純度為99.6%。RMN(核磁共銜譜分析表明沒有相應於四唑質子的峰。百分比分析得到下述結果C25H27N60，1/2Mg,4，tableseeoriginaldocumentpage7採用HPLC測定的該鹽中厄貝沙坦含量是82.39%(理論值83.50%)。採用離子HPLC測定的^含量是2.35%(理論值2.87%)。電位測定表明，2次瑕膽夭相等於41.29%和88.12%。採用KarlFisher法測定所得到鹽的7夂含量(15.86%，即41120)和採用熱重法測定戶萬得到鹽的7K含量12.26%，即每摩爾產物為4摩爾水。對所得鹽的記錄的RX粉末衍射圖列於圖2。權利要求1.在藥學上可接受的厄貝沙坦鹼土金屬鹽水合物。2.根據權利要求1所述的厄貝沙坦鹽7JC合物，它選自厄貝沙坦鈣&7K合物和激水合物。3.厄貝沙坦韓鹽四水合物。4.厄貝沙坦鎂鹽四水合物。5.結晶形式的厄貝沙坦藥鹽和鎂鹽四zK合物。6.根據權利要求1-5中任一項權利要求所述的厄貝沙坦鹽7jC合物的帝U備方法，其特徵在於-在含水溶液中製備厄貝沙坦鈉鹽；然後-在含7jC介質中用期望的feh金屬鹽置換厄貝沙坦鈉鹽。全文摘要本發明的目的是在藥學上可接受的厄貝沙坦鹼土金屬鹽水合物及其在含水介質中的製備。文檔編號C07D403/10GK101248061SQ200680019879公開日2008年8月20日申請日期2006年6月6日優先權日2005年6月6日發明者A·阿洛姆巴德,P·默塞伊申請人:賽諾菲-安萬特