環氧酮化合物、其製備方法及卡非佐米的製備方法

2023-06-05 14:36:56 1

環氧酮化合物、其製備方法及卡非佐米的製備方法
【專利摘要】本發明公開了如式（I）所示的環氧酮化合物。本發明還公開了如式（I）所示化合物的製備方法，將式（II）所示L-亮氨酸酯或其鹽與式（III）所示的N-Boc-L-苯丙氨酸發生縮合反應，再脫羧基保護，得到式（V）所示化合物；式（V）所示化合物在縮合劑作用下與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應，生成式（VI）所示化合物；式（VI）所示化合物在格式試劑的作用下轉化成式（VII）所示化合物；式（VII）所示化合物在氧化劑作用下氧化，經脫氨基保護後得到式（I）所示化合物或其鹽。本發明還公開了卡非佐米的製備方法，如式（I）所示的環氧酮化合物或其鹽與式（9）所示化合物一步反應生成卡非佐米。
【專利說明】環氧酮化合物、其製備方法及卡非佐米的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於化合物【技術領域】，尤其涉及一種環氧酮化合物、其製備方法及卡非佐米的製備方法。
【背景技術】
[0002]近三十年來，世界癌症發病率以年均3%~5%的速度遞增，癌症已成為人類第一位死因。如何有效預防和治療癌症一直是醫學研究的重點課題。其中，多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性克隆性疾病，發病率逐年增加，已位居血液腫瘤的第二位，隨著治療水平的提高，雖然完全緩解率較高，但生存率仍較低，主要原因之一是復發。
[0003]2012年7月20日，美國食品與藥物管理局(FDA)批准了 ONYX公司產品:式IX所示的卡非佐米(Carfilzomib)注射用凍乾粉針劑的上市，Carfilzomib可用於治療之前接受過至少2種藥物，包括硼替佐米和免疫調節劑治療的多發性骨髓瘤患者。Carfilzomib的獲批，為那些經當前療法治療後復發的多發性骨髓瘤患者，提供了一種治療選擇。
【權利要求】
1.如式(I)所示的環氧酮化合物或其鹽:
2.如式(I)所示的環氧酮化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟: 步驟1、在有機溶劑中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在縮合劑和有機鹼作用下發生縮合反應，得到式(IV)所示化合物，經脫羧基保護後，得到式(V)所示化合物；
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I中，R1為第一基團、第一基團的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽；所述第一基團為Cl~C5的烷基。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I中，所述第一基團為甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、縮合劑和有機鹼的摩爾比為1:0.8~1.2:1.5~3:2~5。
6.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2中，式(V)所示結構化合物、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和縮合劑的摩爾比為1:1.0~1.5:1.2~2.5。
7.根據權利要 求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟3中，所述格式試劑為異丙烯基溴化鎂。
8.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述式(VI)所示化合物和格式試劑的摩爾比為1:1.0~1.5。
9.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟4中，所述氧化劑為過硫酸氫鉀複合鹽。
10.一種卡非佐米的製備方法，包括: 式(9)所示化合物和式(I)所示化合物發生縮合反應,生成卡非佐米；
【文檔編號】C07K5/065GK103864889SQ201410135465
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年4月4日 優先權日:2014年4月4日
【發明者】朱小鋒, 李靖, 姚全興, 吳進, 李婭, 謝俊俏 申請人:重慶泰濠製藥有限公司