一種N‑(2‑氯‑4‑羥基苯基)‑N』‑(5‑甲基‑3‑異惡唑基)脲的製備方法與流程
2023-06-05 05:38:46 2
本發明屬於生物醫藥技術領域，具體涉及一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法。
背景技術：
Tivozanib為多靶點抗血管生成抑制劑抗癌新藥，主要用於治療腎癌，在晚期腎癌的一線治療中顯示較好的療效，患者服用Tivozanib後平均存活時間為11.8個月且沒有發生惡化，對於手術摘除部分腎臟的晚期腎癌患者，療效可達到近14.8個月。N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲是抗腫瘤靶向治療藥物Tivozanib的關鍵中間體。因此，探索出N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的工藝簡單、條件溫和、產率高的製備方法，對合成Tivozanib並降低其成本具有重要意義。
技術實現要素：
本發明提供一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法，其具有工藝簡單、條件溫和和產率高等特點。
本發明解決上述技術問題的技術方案如下：一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法，其包括如下步驟：將氯甲酸苯酯與有機溶劑的混合液A緩慢滴加至3-氨基-5-甲基異惡唑與有機溶劑的混合液B中，滴加完畢後室溫攪拌，然後繼續加入4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽得反應液，升溫至30-85℃，反應3-10h並通過TLC監控反應進程，反應完畢後，加入1-5倍反應液體積的有機溶劑，攪拌、過濾、乾燥，即得。TLC監控反應進程，即通過點板判定反應是否進行完全，即將反應液進行點板並觀察爬板後板上原料點是否消失來判斷是否進行完全。
上述製備方法的具體反應路線如下：
在上述技術方案的基礎上，本發明還可以有如下進一步的具體選擇。
具體的，混合液A中氯甲酸苯酯與有機溶劑的用量比為10mmol：(10-30)mL。
具體的，混合液B中3-氨基-5-甲基異惡唑與有機溶劑的用量比為10mmol:(5-30)mL。
具體的，反應液中4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽、3-氨基-5-甲基異惡唑和氯甲酸苯酯的摩爾比為＝1:1：(1-3)。
具體的，混合液A中的有機溶劑、混合液B中的有機溶劑及反應完畢後加入的有機溶劑為同一種溶劑且該溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和甲基乙基酮中的任一種。
與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基異惡唑、4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽為原料成功製備了Tivozanib的關鍵中間體N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲，該製備方法反應條件溫和、工藝簡單、製得目標產物的產率和品質均較高，對合成Tivozanib並降低其成本具有重要意義。
具體實施方式
以下結合具體實施例對本發明的原理和特徵進行描述，所舉實例只用於解釋本發明，並非用於限定本發明的範圍。
實施例1
一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法，其包括如下步驟：
將氯甲酸苯酯(1.57g，10mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中得混合液A，將混合液A緩慢滴加到3-氨基-5-甲基異惡唑(0.98g，10mmol)與二氯甲烷(5ml)混合形成的混合液B中，室溫攪拌，然後將4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反應液，升高溫度至50℃，通過TLC監控反應進程，反應完畢後加入二氯甲烷100ml，充分攪拌後過濾得到白色或類白色粉末N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲(1.93g，72％)。
實施例2
一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法，其包括如下步驟：
將氯甲酸苯酯(3.14g，20mmol)溶於二氯甲烷(25ml)中得混合液A，將混合液A緩慢滴加到3-氨基-5-甲基異惡唑(0.98g，10mmol)與二氯甲烷(10ml)混合形成的混合液B中，室溫攪拌，然後將4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反應液，升高溫度至85℃，通過TLC監控反應進程，反應完畢後加入二氯甲烷80ml，充分攪拌後過濾得到白色或類白色粉末N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲(2.14g，79.8％)。
實施例3
一種N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲的製備方法，其包括如下步驟：
將氯甲酸苯酯(1.57g，10mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(30ml)中得混合液A，將混合液A緩慢滴加到3-氨基-5-甲基異惡唑(0.98g，10mmol)與N-甲基吡咯烷酮(30ml)混合形成的混合液B中，室溫攪拌，然後將4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反應液，升高溫度至30℃，通過TLC監控反應進程，反應完畢後加入N-甲基吡咯烷酮200ml，充分攪拌後過濾得到白色或類白色粉末N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲(1.98g，73.9％)。
以實施例2製得的白色粉末為樣品，進行1H-NMR和ESI-MS測試，具體測試結果如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.94(1H，s，NH)，8.27(1H，s，NH)，7.80(1H，d，phenyl-H)，6.89(1H，d，phenyl-H)，6.71(1H，dd，phenyl-H)，6.06(1H，s，isoxazolyl-H)，2.40(3H，s，CH3)。
ESI-MS m/z：268.1[M+H]+。
分析以上測試數據可知，本發明提供的製備方法成功合成出了Tivozanib的關鍵中間體N-(2-氯-4-羥基苯基)-N』-(5-甲基-3-異惡唑基)脲。從實施例中的產率數據可知，本發明提供的製備方法製取目標產物的產率較高。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。