包含tlr4激動劑的改進佐劑製劑及其使用方法
2023-06-05 05:54:21 1
包含tlr4激動劑的改進佐劑製劑及其使用方法
【專利摘要】公開了用於誘導或增強免疫應答的製劑和方法，包括疫苗和藥學組合物。所述製劑通常包含TLR4激動劑和濃度為約0.01％-1％v/v的可代謝油，其中所述乳劑的疏水:親水平衡(HLB)大於約9。
【專利說明】包含TLR4激動劑的改進佐劑製劑及其使用方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求於2012年2月7日提交的第61/596, 066號美國臨時申請的優先權， 該臨時申請的內容以引用方式全部併入本文。
[0003] 發明背景
[0004] 發明領域
[0005] 本發明涉及藥物和疫苗製劑領域。更具體地，本文描述的實施方案涉及藥物和疫 苗製劑，特別是水包油乳劑，其中所述組合物包含諸如批喃葡萄糖脂佐劑（glucopyranosyl lipid adjuvant，GLA)的 TLR4 激動劑。
[0006] 相關摶術描沭
[0007] 高級生物體的免疫系統特徵在於為區分外源物（或"非己"物）與親近的或"自 身"組分，這使得外源物誘發免疫應答而"自身"組分被忽略或耐受。免疫應答傳統上被表 徵為體液應答或細胞介導的應答，其中在體液應答中由稱為漿細胞的分化的B淋巴細胞產 生抗原特異性抗體，在細胞介導的應答中不同類型的T淋巴細胞通過多種機製作用於清除 抗原。例如，能識別特異性抗原的CD4+輔助T細胞可以通過釋放諸如細胞因子的可溶性介 質來募集免疫系統的其他細胞從而作出應答以參與免疫應答。同樣，也能識別特異性抗原 的CD8+細胞毒性T細胞可以通過結合到攜帶抗原的細胞或顆粒並破壞或損傷所述細胞或 顆粒來作出應答。通常為誘導宿主所需的免疫應答，提供根據多種不同製劑的某些疫苗，這 在免疫學領域是已知的。
[0008] 例如，已經描述了用於配製佐劑組合物的某些乳劑系統，包括單相或多相乳劑系 統。已建議水包油乳劑佐劑自身可用作佐劑組合物（EP 0399843 B)，水包油乳劑和其他活 性劑的組合也已經被描述為用於疫苗的佐劑（W0 95/17210 ;W0 98/56414 ;W0 99/12565; TO 99/11241)。已描述了其他油乳劑佐劑，諸如油包水乳劑（美國專利第5, 422, 109號；EP 0480982 B2)和水包油包水乳劑（美國專利第5. 424, 067號；EP 0480981 B)。
[0009] 儘管這些已知方法用於生產乳劑系統以製備佐劑組合物，但當前的乳劑佐劑組合 物仍存在諸多缺點。因此，需要其他改進的乳劑佐劑組合物，例如包含TLR4激動劑的水包 油乳劑製劑。如本文所述，本發明滿足這些需求並提供了其他相關優點。
[0010] 發明簡述
[0011] 根據一方面，本發明提供了包含TLR4激動劑和可代謝油的水包油乳劑，其中所述 可代謝油以約〇. 01% -1% v/v或優選約〇. 01% -〇. 5% v/v的濃度存在於所述水包油乳劑 中，其中所述水包油乳劑的疏水：親水平衡（HLB)大於約9、或大於約10、或為約9-12。
[0012] 本文還提供了包含TLR4激動劑、可代謝油和表面活性劑的水包油乳劑，其中所述 可代謝油以約〇. 01% -1% v/v或優選約〇. 01% -〇. 5% v/v的濃度存在於所述水包油乳劑 中。在一些實施方案中，可代謝油濃度低於1%ν/ν。在一些實施方案中，水包油乳劑的疏 水：親水平衡（HLB)大於約9、或大於約10、或為約9-12。
[0013] 用於本發明水包油乳劑的TLR4激動劑可以選自本領域已知且可得的TLR4激動 齊?。在某些具體實施方案中，TLR4激動劑選自MPU3D-MPL或合成GLA佐劑。
[0014] 在一些實施方案中，合成GLA佐劑具有以下結構或其藥學可接受的鹽：
[0015]
【權利要求】
1. 水包油乳劑，其包含TLR4激動劑和可代謝油，其中所述可代謝油以約0.01% -1% v/v的濃度存在於所述水包油乳劑中，並且其中所述水包油乳劑的疏水：親水平衡（HLB)大 於約9。
2. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述可代謝油以約0. 01% -0. 5% v/v的濃度 存在於所述水包油乳劑中。
3. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含1，2-二肉豆蘧醯-sn-甘 油-3-磷酸膽鹼（DMPC)。
4. 如權利要求3所述的水包油乳劑，其中所述乳劑不包含抗氧化劑。
5. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑的HLB大於約10。
6. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑的HLB為約9-12。
7. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述TLR4激動劑包括MPL、3D-MPL或合成GLA 佐劑。
8. 如權利要求7所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結構：
其中：R1、R3、R5和R6為Cn-C 2tl烷基；並且R2和R4為C12-C2tl烷基。
9. 如權利要求8所述的水包油乳劑，其中RH5和R6為C11烷基；並且R 2和R4為C13 燒基。
10. 如權利要求8所述的水包油乳劑，其中R1、R3、R5和R6為C ltl烷基；並且R2和R4為 C8燒基。
11. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含表面活性劑。
12. 如權利要求11所述的水包油乳劑，其中所述表面活性劑為普朗尼克F68。
13. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述可代謝油為角鯊烯。
14. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含抗氧化劑。
15. 如權利要求14所述的水包油乳劑，其中所述抗氧化劑為維生素 E。
16. 如權利要求1所述的水包油乳劑，其中所述乳劑還包含至少一種抗原。
17. 水包油乳劑，其包含合成GLA佐劑、濃度為約0. 01 % -1 % v/v的可代謝油和濃度為 約0. 002% -2% DMPC的DMPC，其中所述乳劑的HLB大於約10。
18. 如權利要求17所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結構：
其中：R1、R3、R5和R6為Cn-C 2tl烷基；並且R2和R4為C12-C2tl烷基。
19. 如權利要求18所述的水包油乳劑，其中R1、!?3、!?5和R 6為C11烷基；並且R2和R4為 C13燒基。
20. 如權利要求17所述的水包油乳劑，其中所述合成GLA佐劑具有以下結構或其藥學 可接受的鹽：
其中： Lp L2、L3、L4、L5和L6相同或不同，並獨立地為-〇-、-NH-或-(CH 2)-; L7、L8、L9和Lltl相同或不同，並獨立地為不存在或為-C ( = 0)-; Y1是酸官能團； Y2和Y3相同或不同，並獨立地為-OH、-SH或酸官能團； Y4 為-OH 或-SH ; Rp R3、R5和R6相同或不同，並獨立地為C8_ 13烷基；以及 R2和R4相同或不同，並獨立地為C6_n烷基。
21. 如權利要求20所述的水包油乳劑，其中R1、!?3、!?5和R 6為Cltl烷基；並且R2和R4為 C8燒基。
22. 用於刺激個體的免疫應答的方法，其包括向所述個體給予權利要求1至21中任一 項所述的水包油乳劑，由此刺激所述個體的免疫應答。
23. 如權利要求22所述的方法，其中所述免疫應答為非特異性免疫應答。
24. 如權利要求22所述的方法，其中所述免疫應答為抗原特異性免疫應答。
25. 如權利要求22所述的方法，其中真皮內給予所述水包油乳劑。
【文檔編號】A61K9/107GK104363892SQ201380016135
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年2月7日 優先權日:2012年2月7日
【發明者】克裡斯多佛·福克斯, 史蒂文·G·裡德, 蘇珊·鮑德溫, 託馬斯·溫德維克 申請人:傳染性疾病研究院