新的蒽醌衍生物的製作方法

2023-06-05 02:49:26 4

專利名稱：新的蒽醌衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的蒽醌衍生物，其製備方法以及其作為抗感染藥物，特別是抗多重抗藥性病原體的抗感染藥物，和抗癌藥物應用的方法。
背景技術：
在20世紀60年代末和20世紀70年代初，由於抗菌藥物的使用非常成功，人們設想感染性疾病不會再構成任何風險。然而，這被證明是一種誤解，而且，四十年後微生物正構成比以往任何時候更大的威脅。由於這些原因，迫切需要新的抗菌藥物。現今，感染性疾病在美國是構成死亡的第三常見原因，在全球範圍是構成死亡的第二常見的原因。無效的抗菌藥物是這些情況的原因，而特定細菌和真菌對這些藥物的抗藥性使我們社會面臨嚴重的問題。根據美國的統計數據，多數在醫院發生的感染(所謂的醫院內感染)是由少數幾種細菌引起的，即由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌、和腸桿菌引起，這些細菌，基於其首字母，被統稱為「ESKAPE」病原體(Boucher等， 「IDSA Report on Development Pipeline，，，CID 2009 :48, Infectious Disease Society of America, 2009-01-01)。同時，這指出這些抗藥性病原體可逃避抗菌藥物的效果的情況， 特別是在分子水平對抗生素的抗藥性，無非是微生物為了抵抗抗菌物質的生長抑制或殺菌作用獲得的能力。這意味著這些抗菌物質在臨床上變得無效。抗甲氧西林金黃色葡萄球菌 (縮寫為MRSA ；然而該縮寫也用於「多重抗藥性金黃色葡萄球菌」的更普遍意義)意味著在金黃色葡萄球菌的治療中使用內醯胺無效，而糖肽經常仍然有效果。因此，測試新的抗感染藥物對多重抗藥性菌株的作用是絕對必要的，即使它們對抗對其敏感的菌種和菌株有效，這並不自動意味著其對多重抗藥性細菌也有效，就像抗革蘭氏陽性菌的藥物不是自動的對革蘭氏陰性菌有效，反之亦然(見Boucher等，前述，等)。除了對細菌和真菌的策略，我們目前還缺乏對抗呼吸道病毒的有效策略。多數情況下，僅僅是治癒症狀，而沒有對抗病毒本身。未來的解決方案主要在於活性藥物的組合。過去，在內生真菌中發現多種抵抗微生物增殖的物質。在許多情況下，這些物質具有非常好的抗細菌、抗真菌、和抗病毒活性並可以用於多種應用(G.A^trobel，Crit. Rev. Biotechnol. 22,315-333(2002)).由於該領域的研究主要在學術水平進行，沒有直接針對新活性製劑的開發，今天幾乎沒有適合的藥物可在市場上買到。尤其過去忽視了對抵抗抗藥性微生物的藥物的篩選，以至於僅有少數抵抗抗藥性微生物的物質已被測試。呼吸道病毒的情況甚至更糟；到目前為止，幾乎沒有篩選出任何有效抵抗呼吸道病毒的物質。在1969，A. Stoessl, Can. J. Chem. 47，767 (1969)已經描述了從茄鏈格孢菌 (Alternaria solani)中分離一種新的代謝色素，茄鏈格孢菌是引起被稱為馬鈴薯早疫病的疾病的一種真菌。該色素被命名為altersolanol A，其結構被認定如下
權利要求
1.(lR，2S，3S，4R)-3-乙酸基 _1，2，4，5_ 四羥基 _7_ 甲氧基 _2_ 甲基 _1，2，3，4_ 四氫蒽-9，10-二酮(3-0-乙醯基 altersolanol M)
2.8- (4，5,6-三羥基-7-甲基-2-甲氧基 _9，10- 二氧-9Η，10Η-1-蒽基)-(1S，2S, 3R, 4S) -1，2，3，4，5-五羥基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-9Η，IOH-蒽-9，10- 二酮(阻轉異構體 alterporriol I 和 J)
3.權利要求1或2所述的化合物作為抗感染藥的用途。
4.根據權利要求3所述的用途，其特徵在於所述化合物被用於抵抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌、真菌、和呼吸道病毒。
5.根據權利要求4所述的用途，其特徵在於所述化合物被用作抗多重抗藥(MDR)病原體的抗感染劑。
6.根據權利要求5所述的用途，其特徵在於所述化合物被用於抵抗抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌或屎腸球菌、大腸桿菌、克雷伯菌、 綠膿桿菌、麴黴菌的多重抗藥菌株，以及來自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的組的呼吸道病ο
7.權利要求1或2所述的化合物作為抗癌製劑的用途。
8.一種用於製備權利要求1或2所述的化合物的方法，其特徵在於在生長條件下發酵產所述化合物的微生物並從培養物中獲得所述化合物，可選是在破裂微生物細胞之後從培養物中獲得所述化合物。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於小球匍柄黴被用作該微生物。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其特徵在於通過提取和隨後從粗提物中分離獲得所述化合物。
11.一種用於製備權利要求1所述的化合物，即3-0-乙醯基altersola-nol M的方法， 包括以下步驟a)在C3和C4順式二羥基化(1R，2R)-1，2，5-三羥基-7-甲氧基_2_甲基-1，2-二氫蒽-9，10-二酮(6)以獲得(lR，2S，3R，4R)-3-乙酸基_1，2，4，5-四羥基_7_甲氧基_2_甲基-1，2，3，4-四氫蒽 _9，10-二酮(7)O OHO OHΗ3υρ ΠΓ jh |""0Η _^ m3u\\\\\ T 0ΗOH OOH O OH(6)(7)b)將(7)轉變為環硫酸鹽(8)
12. 一種用於製備權利要求1所述的化合物，即3-0-乙醯基altersola-nol M的方法， 包括以下步驟a)在萘醌(9)和甲基丁二烯(10)之間進行狄爾斯-阿德耳加成，其中R獨立的代表相同或不同的羥基保護基團，以獲得四氫蒽醌(11)
13. 一種用於製備權利要求1所述的化合物，即3-0-乙醯基altersola-nol M的方法， 包括以下步驟a)在萘醌(9)和甲基丁二烯(10)之間進行狄爾斯-阿德耳加成，其中R獨立的代表相同或不同的羥基保護基團，以獲得四氫蒽醌(11)。
全文摘要
本發明涉及兩種新的物質，名為(1R，2S，3S，4R)-3-乙酸基-1，2，4，5-四羥基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫蒽-9，10-二酮(3-O-乙醯基altersolanol M)和8-(4，5，6-三羥基-7-甲基-2-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-1-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羥基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-9H，10H-蒽-9，10-二酮(阻轉異構體alterporriol I和J)和它們作為抗感染藥和抗癌藥的用途，以及其製備方法。
文檔編號A61K31/122GK102482188SQ201080032538
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月31日 優先權日2009年5月29日
發明者亞歷山大·普雷奇, 皮特·普羅克施, 阿卜杜勒薩馬德·達巴卜 申請人:海洋生命學醫藥有限公司