4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其製法及醫藥用途的製作方法

2023-06-27 04:13:36

專利名稱：4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其製法及醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一個4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸化合物及其鹽，其對血小板聚集引起的心腦血管疾病具有治療作用。

背景技術：
心腦血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，隨著社會人口的老年化，發病率日益上升。據統計，全球每年有1600萬人死於各類心腦血管疾病，是威脅人類健康的頭號殺手。
血栓栓塞是導致心腦血管疾病的重要因素之-，冠狀動脈疾病及其相應的缺血併發症可引起多種臨床綜合症，如中風、心肌梗塞或外周動脈疾病，主要病因就是在動脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴重缺血。以冠狀動脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國也有很高的發病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領域當今最為熱門的研究課題之一。
奧扎格雷和Dazoxiben為高度選擇性的TXA2合成酶抑制劑，具有很高的抗血小板聚集作用(參見Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxanesynthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)1139-1148)。能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣。臨床上主要用於急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療(參見宋波，蔣從清，操傳斌等，奧扎格雷鈉治療不穩定型心絞痛的臨床研究，中華全科醫師雜誌，2006，5(4)255-256；武金穎，奧扎格雷鈉治療急性腦梗死42例臨床觀察)。奧扎格雷和Dazoxiben的結構式如下
臨床需要更加有效的抗血小板聚集藥物。


發明內容
本發明公開了一個4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸化合物，其結構式I如下
本發明還包括式I化合物的藥學上可接受的鹽，這些鹽是式I化合物與金屬、鹼土金屬、胺基酸、含氨基的鹼性化合物、無機酸或有機酸形成的鹽。優選的是式I化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或酒石酸鹽。
本發明的式I化合物可用下列方法製備
更為優選的製備方法如下 在三頸瓶中加入丁香酸乙酯、N，N-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽、碳酸鉀，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)做溶劑，於90℃下反應7h，TLC檢測至反應基本完全，冷卻，過濾，往濾液中加入水，然後用乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，用水洗滌三次後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓回收乙酸乙酯後得灰黃色液體，經矽膠柱洗脫分離得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黃色液體。
在圓底燒瓶中依次加入4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯、NaOH、乙醇、水，水解反應4h，TLC[展開劑V(CHCl3)∶V(甲醇)＝4∶1]檢測反應基本完全，用濃鹽酸調節pH至2左右，減壓回收溶劑至幹，加入15mL無水乙醇，水浴加熱10min，趁熱抽濾，冷卻，有白色沉澱析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶，得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽白色晶體。
本發明還公開了一種藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物和藥學上可接受的載體，這種藥物組合物還可以是含有治療有效量的式I化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、口服液、注射劑等製劑學上常規的製劑形式。
一般地，本發明的式I化合物用於治療時，人用劑量範圍為0.5mg～2000mg/天。也可根據劑型的不同和疾病嚴重程度，使用劑量超出該範圍。
藥理試驗證明，本發明的式I化合物或其藥用鹽具有治療或預防因血小板聚集引起的心腦血管疾病的功效，特別是治療缺血性心臟病、心肌梗死、腦中風、腦梗塞疾病等疾病。
下面是本發明的式I化合物的藥效學試驗及結果 藥物陽性藥奧扎格雷鈉 受試藥物本發明式I化合物 給藥劑量奧扎格雷鈉，人用劑量120mg/60kg/d，兔子用量(120mg÷60kg)×3＝6mg/kg。奧扎格雷鈉家兔給藥體積為2mL/kg，兔子的給藥濃度為3.00mg/mL，摩爾濃度為11.99mmol/L，受試樣品與奧扎格雷鈉等摩爾濃度。
配製方法稱取奧扎格雷鈉75mg，加25mL生理鹽水，終濃度11.99mmol/L。稱取等摩爾本發明式I化合物，先加入15mL生理鹽水，超聲溶解，再加入1mol/L的NaOH溶液20～25μL，使溶液完全澄清，再加生理鹽水稀釋至所需容積。
實驗方法 將清潔級雄性家兔(2.0～2.5kg)隨機分組，每組6隻，分別給予化合物(I)，奧扎格雷鈉和生理鹽水，給藥體積為2mL/kg。耳緣靜脈給藥後麻醉，頸動脈插管取血，3.8％枸櫞酸鈉(1∶9)抗凝，以800r/min離心10min，以製備富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)，之後再以3000r/min離心10min，製備貧血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)，聚集誘導劑用ADP(終濃度30μmol/L)。每管270μl PRP溫育5min，然後加入ADP誘導聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集儀測定血小板最大聚集率。
按下列式計算血小板抑制率抑制率(％)＝[(空白對照組最大聚集率-給藥組最大聚集率)/空白對照組最大聚集率]×100％，將結果進行組間t檢驗，數據見表。
表1.化合物(I)對血小板聚集的影響
表1顯示本發明式I化合物的體內抗血小板聚集實驗結果顯示，它們的抗血小板聚集活性分別是奧扎格雷陽性藥的3.9倍，顯示出良好的開發價值。

具體實施例方式 實施例1 4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽的合成 1、4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成 反應式
反應步驟 在三頸瓶中加入丁香酸乙酯(3.0g，0.013mol)、N，N-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(2.5g，0.016mol)、碳酸鉀(4.1g，0.030mol)，DMF(50mL)，於90℃下反應7h，TLC(展開劑乙酸乙酯)檢測至反應基本完全，冷卻，過濾得濾液、加水50mL，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合併乙酸乙酯層，用水(3×25mL)洗滌後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓回收乙酸乙酯的黃色液體，經矽膠柱洗脫分離，乙酸乙酯為洗脫劑，收集產物，減壓回收溶劑後得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黃色液體3.1g，收率75.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30(s，2H，Ar-H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH3CH2O)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.90(s，6H，-OCH3)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.33{s，6H，-N(CH3)2}，1.98(m，2H，NCH2CH2CH2O)，4.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2O)；13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)δ166.2，153.1，141.3，125.5，106.8，71.7，61.1，56.4，56.2，45.2，28.0，14.4；IR(KBr，cm-1)υ2953.9，2816.1，2788.0，2763.9，1704.3，1588.8，1501.3，1474.9，1415.1，1370.7，1331.2，1257.9，1234.7，1186.2，1130.8，1036.7，916.6，867.4，762.7，721.5；ESI-Mass(+c)m/z for C16H25NO5312.06(M++H). 2、4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽的合成 反應式
反應步驟 在圓底燒瓶中依次加入4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(3.0g，0.0096mol)、NaOH(0.5g，0.013mol)、乙醇(15mL)、純淨水(10mL)，水解4h，TLC[展開劑V(CHCl3)∶V(甲醇)＝4∶1]檢測反應基本完全，用12mol/L鹽酸調節pH至2左右，減壓回收溶劑至淨幹，加入15mL無水乙醇，水浴加熱10min，趁熱抽濾，冷卻，有白色沉澱析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶，乾燥，得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽白色固體2.4g，收率78.0％，m.p.249.6～251.0℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ7.25(s，2H，Ar-H)，4.10(s，2H，CH2CH2CH2O)，3.84(s，6H，-OCH3)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.90{s，6H，-N(CH3)2}，2.10(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C-NMR(D2O，75.5MHz)δ169.2，152.3，139.8，125.7，107.0，71.5，56.8，56.3，43.4，24.9；IR(KBr，cm-1)υ2966.7，2687.3，1699.3，1590.8，1504.7，1466.6，1415.1，1380.0，1317.1，1178.9，1129.6，1055.2，934.0，867.9，768.9；ESI-Mass(+c)m/z for C14H21NO5(M++H)284.10.
權利要求
1.結構式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物的製備方法，包括
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽為權利要求1的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或酒石酸鹽。
4.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備治療或預防由血小板聚集導致的心腦血管疾病藥物的用途。
6.權利要求5的用途，其中由血小板聚集導致的心腦血管疾病為缺血性心臟病、心肌梗死、腦中風或腦梗塞。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一個4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(I)其製法及醫藥用途，藥理試驗證明本發明的化合物(I)對血小板聚集引起的心腦血管疾病具有治療作用。
文檔編號A61K31/195GK101811974SQ20101015114
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月15日 優先權日2010年4月15日
發明者李家明, 何廣衛, 趙永海, 何勇, 吳強, 李豐 申請人:合肥醫工醫藥有限公司