一種馬波沙星的製備方法
2023-06-17 18:59:46 1
專利名稱：一種馬波沙星的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種動物專用抗菌藥的製備方法，特別涉及一種製備馬波沙星的新方法。
背景技術：
馬波沙星(marbofloxacin)為動物專用新型氟喹諾酮類抗菌藥，化學名為 9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10- -甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[3，2，l_i，j] [4， 1,2]苯並噁二嗪-6-羧酸，由羅氏公司研製開發的，結構式如下所示
權利要求
1. 一種如式(I)所示的馬波沙星的製備方法，其特徵在於所述的方法按照以下步驟進 行⑴將式(V)所示的6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-(N-甲基甲醯氨基)-4-氧代-3-喹啉 羧酸乙酯與甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪攪拌混合，加熱至回流，反應8 12h，降溫至室溫， 加入水和氫氧化鉀，再升溫至60 90°C反應3 5小時，降溫至20 25°C，分出水相，水相 用鹽酸調PH至6. 8 7. 2，然後用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷層減壓濃縮得式(IV)所示化 合物6，8_ 二氟-1，4-二氫-1-(N-甲基氨基)-7-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代_3_喹啉 羧酸；所述的式(V)所示的化合物與甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氫氧化鉀的投料質量 之比為 1 4 7 0. 2 0. 6 0. 4 0. 6 4 7 0. 3 ~ 0. 8 ； (2)將式(IV)所示 化合物在水介質中，125 160°C於0. 1 0. 4Mpa下與氫氧化鉀反應5 12h，得到式(II) 所示化合物6-氟-1，4-二氫-8-羥基-1-(甲基氨基)-7- -甲基-1-哌嗪基)-4-氧 代-3-喹啉羧酸或其鉀鹽，將反應液降溫至40 50°C，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，再升 溫至70 75°C環化反應6 10h，反應物經後處理得到式(I)所示馬波沙星；步驟O)中 所述的式(IV)所示化合物與水、氫氧化鉀的質量比為1 1. 67 3. 34 0. 79 1. 59 ；所 述的甲酸水溶液折百後甲酸的體積用量以式(IV)所示化合物的質量計為1. 33 2. 66mL/ g、甲醛水溶液折百後甲醛的體積用量以式(IV)所示化合物的質量計為0. 81 1. 62mL/g ；式(II)中M為H或鹼金屬陽離子，所述鹼金屬陽離子為K+。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(1)中式(V)所示的化合物 與甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氫氧化鉀的質量之比為1 4 5 0.3 0.4 0.4 0. 46 5. 6 6. 8 0. 43 0. 75。
3.如權利要求1所述的製備方法，其這特徵在於所述的步驟(1)中鹽酸當量濃度為 6 12mol0
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟O)中反應液與氫氧化鉀的 反應溫度為125°C，反應時間為12h。
5.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(2)中所述的式(IV)所示化 合物與水、氫氧化鉀的質量比為1 2.4 3 1.1 1.2;所述的甲酸水溶液折百後甲酸 的體積用量以式(IV)所示化合物的質量計為1. 60 2. 13mL/g,甲醛水溶液折百後甲醛的 體積用量以式(IV)所示化合物的質量計為1. 08 1. 35mL/g。
6.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟O)中所述的甲酸水溶液質 量濃度為94%，甲醛水溶液質量濃度為37%。
7.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟O)中所述的後處理為將IV O反應液降溫至0 5°C，過濾，濾餅用純化水洗滌，過濾，將濾餅用純化水溶解，用氨水調pH 至8. 5，用二氯甲烷萃取，有機相加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到馬波沙星粗 品，用50%乙醇溶液結晶，製得馬波沙星。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述步驟( 後處理中乙醇溶液的體積 用量以馬波沙星粗品質量計為40 50mL/g。
9.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟O)中氨水的質量濃度為 24% 28%。
全文摘要
本發明公開了一種馬波沙星的製備方法(1)將式(V)所示化合物與甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪攪拌混合，加熱反應8～12h，降溫至室溫，加入純化水和氫氧化鉀，60～90℃反應3～5h，降溫至20～25℃，分出水相，水相用鹽酸調pH至6.8～7.2，二氯甲烷萃取，減壓濃縮得式(IV)所示化合物；(2)將式(IV)所示化合物在水介質中，125～160℃於0.1～0.4MPa下與氫氧化鉀反應5～12h得到式(II)所示化合物，40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，70～75℃環化反應6～10h，反應物經後處理得馬波沙星；本發明利用新的中間體製備馬波沙星，反應時間短，成本低，產品純度高，適宜商業化生產。
文檔編號C07D498/06GK102060860SQ20111000240
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月7日 優先權日2011年1月7日
發明者周廣軍, 裴仲魁 申請人:安徽美諾華藥物化學有限公司