樹突化胺基甾醇一類物的合成方法
2023-06-23 16:55:01 1
專利名稱：樹突化胺基甾醇一類物的合成方法
技術領域：
本發明涉及樹突化胺基留醇一類物的合成方法，具體地說，是一種以膽固醇為原料，以3β，5α-二羥基膽甾-6-酮為關鍵中間體，以路易斯酸介導的立體選擇性亞胺化-還原兩步-鍋為關鍵步驟，立體選擇性高效合成樹突化胺基留醇一類物的方法。
背景技術：
胺基留醇(aminosterol)是一類具有抗菌、抗真菌、抗腫瘤、抗病毒等多種重要生物活性的全新結構類型小分子化合物，如從星鯊內臟中分離得到的角鯊多胺 (squalamine)，是第一個從哺乳動物體內分離得到的海洋天然胺基留醇化合物，該化合物是24-硫酸酯-7a，MR_膽甾二醇在3β-位與亞精胺的縮合產物。最初發現角鯊多胺具有廣譜的抗細菌、抗真菌和抗病毒作用，隨著研究的進行發現其還具有通過抑制血管生成的抗腫瘤作用，角鯊多胺及其類似物目前用於治療非小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌和糖尿病視網膜病變° (Stone, R. Deja vu guides the way to new antimicrobial steroid. Science. 1993,259,1125. Rao, M.N. ；Shinnar,A.E. ；Noecker, L. Α. ；et al.Aminosterols from the Dogfish Shark Squalus acanthias. J. Nat. Prod. 2000,63,631.)在研究哺乳動物體內環氧膽留醇代謝途徑時推測，在酶催化下5 α，6 α -環氧膽固醇能夠與生源性胺如組胺、亞精胺及精胺等作用，生源性胺中的N原子能從6 β -位進攻 5 α ,6 α -環氧，
權利要求
1.樹突化胺基留醇一類物，其特徵在於具有式(I)的通式結構
2.製備權利要求1所述的樹突化胺基留醇一類物的方法，其特徵在於以膽固醇(1)為原料經過一系列反應合成該類化合物，有以下步驟
3.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟O)中所述的溶劑為叔丁基甲醚或二氯甲烷或叔丁醇或乙醚或冰醋酸或與水的混合溶液。
4.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟O)中所述的氧化劑為高錳酸鉀與水合高氯酸鐵或水合硫酸鐵或亞硝酸鈉的混合物；高錳酸鉀與水合高氯酸鐵或水合硫酸鐵或亞硝酸鈉的摩爾比為1 1.5 20。
5.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟(3)中所述的溶劑為甲醇或乙醇或四氫呋喃或丙酮或與水的混合液；所述的鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉，鹼的質量百分比濃度為 3%。
6.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟(4)所述的有機溶劑為吡啶或哌啶或三乙胺或而異丙基胺；所述的路易斯酸為四異丙基氧鈦、四丁基氧鈦；所述的伯胺為組胺、精胺、亞精胺、1，2_乙二胺、1，3_丙二胺，1，4_ 丁二胺、1，5_戊二胺、甲胺、乙胺、丙胺。
7.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟(4)所述的還原劑為氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉或硼氫化鉀。
8.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是上述步驟 (1) - (4)中所述的重結晶溶劑或柱層析洗脫液為石油醚、戊烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、三乙胺中的任意一種或多種組合的混合溶劑。
9.根據權利要求2所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟(4)所述反應溫度為室溫 90°C。
10.根據權利要求9所述的樹突化胺基留醇一類物的合成方法，其特徵是步驟(4)所述反應溫度為室溫 60°C。
全文摘要
本發明涉及樹突化胺基甾醇一類物的合成方法，樹突化胺基甾醇一類物具有式(I)的通式結構式中R是(5-咪唑基)乙基、丙基，3-胺基丙基、4-胺基丁基、3-(4-胺基丁基)胺基丙基、3-(4-(3-胺基丙基)胺基丁基)胺基丙基等中任意的一種。其合成方法以廉價易得的膽固醇為起始原料，經乙醯化、羥酮化、水解、亞胺化-還原「兩步一鍋」四步合成樹突化胺基甾醇一類物。該方法具有立體選擇性高、合成效率高、反應條件溫和、後處理簡單、易於工業化生產的特點，所得樹突化胺基甾醇一類物可作為腫瘤免疫治療劑用於癌症治療。
文檔編號C07J43/00GK102344480SQ20111020755
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月22日 優先權日2011年7月22日
發明者周向東, 方波, 陶凌暉 申請人:中國人民解放軍第三軍醫大學