參仙組合藥物在製備治療男性不育藥物中的應用的製作方法

2023-06-23 09:18:31 2

專利名稱：參仙組合藥物在製備治療男性不育藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及ー種中藥組方的應用，更具體的說涉及參仙組合藥物在製備治療男性不育藥物中的應用。
背景技術：
不育症指正常育齡夫婦婚後有正常性生活，在I年或更長時間，不避孕，也未生育；其中由於男方的原因造成女方不孕者，稱為男性不育。在已婚夫婦中發生不育者有15%，其中男性不育症的發病率佔30%。臨床上把男性不育分為性功能障礙和性功能正常兩類，後者依據精液分析結果可進ー步分為無精子症、少精子症、弱精子症、精子無カ症和精子數正常性不育。近年來由於環境、心理、社會等因素的影響，男性不育的發生率呈擴大趨勢；有效的預防和治療男性不育，不僅可以提高患者及其家庭的幸福感，也能在一定程度上増加社會的和諧與穩定。 西醫在男性不育的病因診斷和治療已取得很大進展，以卵泡漿內精子注射(ICSI)技術為代表的輔助生殖技術(ART)改變了男性不育的治療狀況。但是ART不僅帶來的是性與生殖的分離，也存在著巨大的風險(如潛在的遺傳風險、出生缺陷、對子代的影響等)，也面臨著許多的倫理、法律與社會的爭議。在我國，中醫藥在治療男性不育症方面發揮了一定的優勢，獲得了較滿意的療效，是治療男性不育的主要手段之一。中醫認為，男性不育症的病位多與腎、肝、心、脾等髒有關，腎氣虛弱、肝鬱氣滯、溼熱下注、氣血兩虛是不育的常見病機，其治療原則也多圍繞該病機而辨證施治。參仙組合藥物是由淫羊藿、女貞子、仙茅、人參和制何首烏五味藥材組成。方中淫羊藿、仙茅，性味辛溫，歸肝腎經，不僅補腎壯陽，強筋健骨，而且能助脾胃運化，祛風除溼；女貞子性平、味甘苦，制首烏微溫、味甘澀，能養血益精，滋補腎陰；人參補氣養血，調理任沖。五藥合用，具有溫腎益精、補氣養心，達到陰陽雙補，又不至虛火上炎之功效。中國專利(ZL93111650.3、ZL 93111652. X 和 ZL 93111651.1)分別公開了ー種用於治療抗衰老的參仙藥物組合，其配方為人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子。而目前以人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子為主要成分的製劑在治療男性不育中並沒有報導。

發明內容
研究發現，淫羊藿中主要活性成分淫羊藿苷(ICA)，具有補腎陽、強筋骨、祛風溼等功效，對陽痿、遺精、筋骨酸軟以及提高機體免疫力、抗腫瘤等方面有著顯著的療效。用體外培養的方法，經Percoll梯度離心法優選後的精子作為正常精子模型，採用次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系產生R0S。在有氧環境下，ROS不同濃度的淫羊藿水提物與精子懸液共同孵育後，檢測精子膜脂質過氧化損傷程度，通過精子尾部低滲膨脹試驗、精子頂體完整率評估精子膜功能，透射電鏡觀察精子超微結構，並與維生素C対照。淫羊藿水提物低、中、高組(125、250、500mg/ml)在相同的條件下均可提高精子懸液SOD活力，降低MDA含量，顯示對ROS所致精子膜的氧化損傷均具有不同程度的幹預作用，對精子膜功能具有一定的保護作用。人參為五加科植物，性甘、微苦，平。主要功能具有大補元氣、復脈固脫、補脾益氣、 生津安神、改善性功能。人參的藥物活性成分為皂苷，可以分離出多種單體，包括人參苷 (Patmquilon)、人參辛苷(Panaxin)、人參寧(9Ginsenin)和人參酸等。用於中樞、血管和內分泌系統，促進新陳代謝，內分泌系統，促進性腺功能。動物實驗證明人參能使人體細胞生命期延長，口服人參果皂苷150mg/kg後，血漿睪酮水平明顯增加，雄性動物交配能力增強。 本組資料表明人參治療後精子密度、成活率、活動力和血睪酮水平，都較治療前明顯增加， 治療前、後組內差異顯著(P 0. 05)。人參治療後血促問質細胞激素(LH)和睪酮(T)水平增加，說明人參具有絨毛膜促性腺激素(HCG) 樣的LH樣活性，表明皂苷能作用於睪丸的間質細胞併合成和分泌睪酮，增加陰莖勃起功能和促進精子發生、發育和成熟。人參含有的皂苷成分能對睪丸間質細胞發生作用及提高精子數量和質量。仙茅能抑制卵巢和睪丸的萎縮，促進雄性大鼠的睪丸精原細胞的增殖，並使成熟精子量增多；使卵巢各級發育階段的卵泡及成熟卵泡增多。人參、何首烏在清除氧自由基、一氧化氮、提高ATP水平、調整微量元素含量、抗感染、調整內分泌、調節免疫功能等方面有促進作用。本發明提供了由人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子五味組成的中藥組合製劑在製備治療男性不育藥物中的應用。
所述的參仙組合藥物在製備治療陽痿病症藥物中的應用。
所述的參仙組合藥物在製備治療弱精子不育病症藥物中的應用。
所述的參仙組合藥物在製備治療免疫性不育病症藥物中的應用。
上述任一所述應用，其特徵在於所述參仙組合藥物中人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子的重量比 1-40:1-40:1-40:1-40:1-40。
所述應用，所述參仙組合藥物的製備方法為
I)稱取藥材，淫羊藿切碎，水提取，濃縮至比重為1. 2克/釐米3，乙醇浸泡，再回 收乙醇得淫羊藿浸膏；
2)乙醇提取仙茅與制首烏，回收乙醇至提取液為原生藥材體積的2-20倍時，停止回收，加入石灰乳改變提取液PH值至7-8，過濾，濾液注入二氧化碳氣體至無沉澱，24小時時效處理，再過濾，濾後加入醋酸調節PH值至6-3，回收乙醇得仙茅制首烏浸膏；
3)將女貞子粉碎成女貞子粉末，或將女貞子乙醇提取得女貞子浸膏；
4)將人參粉碎成人參粉末，或用乙醇回流提取得到人參浸膏；
5 )將上述所得淫羊藿浸膏、仙茅制首烏浸膏、女貞子粉末或浸膏、人參粉末或浸膏混合，通過製劑生產工藝加工成製劑，得到參仙組合藥物。
本發明的有益技術效果是本發明提供的參仙組合藥物製備治療男性不育藥物中的應用；更重要的是治療陽痿病症、治療弱精子不育病症和治療免疫性不育病症具有良好的活性，可以適用於治療弱精子不育、免疫性不育和勃起功能障礙(陽痿)導致的不育。
具體實施方式
實施例1參仙組合藥物的製備
稱取淫羊藿25kg,女貞子20kg,仙茅20kg,人參Ikg,制首烏15kg。
將淫羊藿切碎，水提取，濃縮至比重為1. 2克/釐米3，乙醇浸泡，再回收乙醇得淫羊藿浸膏；
採用乙醇提取仙茅與制首烏，回收乙醇至提取液為原生藥材體積的2-20倍時，停止回收，加入石灰乳改變提取液PH值至7-8，過濾，濾液注入二氧化碳氣體至無沉澱，24小時時效處理，再過濾，濾後加入醋酸調節pH值至6-3，回收乙醇得仙茅制首烏浸膏；將女貞子粉碎成女貞子粉末，或將女貞子乙醇提取得女貞子浸膏；將人參粉碎成人參粉末，或用乙醇回流提取得到人參浸膏；將上述所得淫羊藿浸膏、仙茅制首烏浸膏、女貞子粉末或浸膏、人參粉末或浸膏混合，通過製劑生產工藝加工成製劑，在製備工藝也可以採用市售參仙片的製備工藝；得到參仙組合藥物I。
稱取仙茅40kg,淫羊藿lkg,人參lkg、制首烏40kg和女貞子20kg,按上述方法得到參仙組合藥物II。稱取仙茅lkg,淫羊藿40kg,人參40kg、制首烏20kg和女貞子40kg,按上述方法得到參仙組合藥物III。實施例2參仙組合藥物對免疫性不育病症的活性考察選取成熟、健康、有生育力，體重300 330g(4月齡)雄性豚鼠42隻，室溫22 28攝氏度，光照12小時/天，動物自由飲水和進食。每周稱重I次，以調節給藥劑量。取雄性豚鼠6隻，處死，取睪丸和附睪，剪碎，勻漿，輔以福氏佐劑，在脊柱兩側分四點皮下注射，15天後開始實驗。將餘下的36隻豚鼠隨機分成6組，每組6隻，其中5組複製模型，I組為空白對照組。分組情況如下空白對照組(以下簡稱空白組)整個過程中灌服生理鹽水。造模對照組(以下簡稱造模組):連續生理鹽水灌胃45天。參仙組合藥物治療組參仙組合藥物1、I1、111組(以下稱I組、II組、III組)，在造模後繼續用參仙組合藥物灌服45天，每日灌藥劑量分別為16ml/kg、8ml/kg和4ml/kg，分別是成人劑量的20倍、10倍和5倍。六味地黃丸對照組(以下簡稱六味組)造模後用市售六味地黃丸混懸液，灌服45天，每日灌藥劑量1. 5g/只，為成人劑量的10倍。解剖豚鼠取附睪尾部，置於2ml Tyroid液中剪碎，37°C恆溫5分鐘。取上清液
0.02ml，加人0. 38ml精子稀釋液，送精子分析檢查。測定精子參數精子數量、存活率、活動力和直線運動。實驗結束時，斷頸處死動物，取左側睪丸用bouin液固定24小時，石蠟包埋，HE和PSA染色，Johnsons積分法定量分析曲細精管的面積及各期生精細胞的變化。取右側睪丸，將其切成Imm的組織塊，採用25%的戊二醛行前固定，用0.1M磷酸緩衝液配製的I %鋨酸溶液(pH 7. 4)固定2小時，固定過程溫度保持在4°C，固定後用遞增濃度的序列酒精脫水，用環氧樹脂Epon812包液，進行浸透和包埋，超薄切片經醋酸鈉及檸檬酸鉛染色，H600電鏡觀察。計算均數及標準誤(1- 土 S),配對資料t檢驗。各組實驗動物體重隨治療時間的延續而持續增長，其中空白組增長速率稍快，但空白組與造模組比較無顯著差異(P>0. 05)。各組治療前後體重變化差比較無顯著性差異(P>005)。各組治療後睪丸、附睪重量情況見表1，造模組睪丸附睪重量較空白組顯著減輕。治療後，參仙組合藥物各組睪丸、附睪重量顯著增加。
表I各組豚鼠睪丸和附睪重量變化(g，X 土s)
權利要求
1.一種由人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子組成的參仙組合藥物在製備治療男性不育藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的參仙組合藥物在製備治療陽痿病症藥物中的應用。
3.根據權利要求1所述的參仙組合藥物在製備治療弱精子不育病症藥物中的應用。
4.根據權利要求1所述的參仙組合藥物在製備治療免疫性不育病症藥物中的應用。
5.根據權利要求1-4任一所述應用，其特徵在於所述參仙組合藥物中人參、仙茅、淫羊藿、制首烏和女貞子的重量比1-40:1-40:1-40:1-40:1-40。
6.根據權利要求5所述應用，其特徵在於所述參仙組合藥物的製備方法為1)稱取藥材，淫羊藿切碎，水提取，濃縮至比重為1.2克/釐米3，乙醇浸泡，再回收乙醇得淫羊藿浸膏；2)乙醇提取仙茅與制首烏，回收乙醇至提取液為原生藥材體積的2-20倍時，停止回收，加入石灰乳改變提取液PH值至7-8，過濾，濾液注入二氧化碳氣體至無沉澱，24小時時效處理，再過濾，濾後加入醋酸調節PH值至6-3，回收乙醇得仙茅制首烏浸膏；3)將女貞子粉碎成女貞子粉末，或將女貞子乙醇提取得女貞子浸膏；4)將人參粉碎成人參粉末，或用乙醇回流提取得到人參浸膏；5)將上述所得淫羊藿浸膏、仙茅制首烏浸膏、女貞子粉末或浸膏、人參粉末或浸膏混合，通過製劑生產工藝加工成製劑，得到參仙組合藥物。
全文摘要
本發明提供的參仙組合藥物製備治療男性不育藥物中的應用；更重要的是治療陽痿病症、治療弱精子不育病症和治療免疫性不育病症具有良好的活性，可以適用於治療弱精子不育、免疫性不育和勃起功能障礙(陽痿)導致的不育。
文檔編號A61P15/08GK103006930SQ201210501448
公開日2013年4月3日 申請日期2012年11月30日 優先權日2012年11月30日
發明者楊大堅, 陳新滋, 陳國慶, 陳士林, 徐宏喜 申請人:重慶市中藥研究院, 香港浸會大學