一種手性α-亞甲基β-內醯胺類化合物及其製備方法和應用的製作方法
2023-06-14 01:02:21 1
一種手性α-亞甲基β-內醯胺類化合物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種手性α-亞甲基β-內醯胺類化合物及其製備方法和應用。以手性膦配體與金屬鈀形成的絡合物為催化劑催化一類Morita-Baylis-Hillman加合物的不對稱烯丙基胺化反應為關鍵步驟，可高活性和選擇性的製備關鍵中間體手性β-胺基α-亞甲基的羧酸衍生物，經過一步環化即可製備手性的α-亞甲基β-內醯胺類化合物。該類化合物具有抗腫瘤的活性。
【專利說明】一種手性a-亞甲基內醯胺類化合物及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥化學領域，具體來說涉及一種手性a-亞甲基(6-內醯胺類化合物及其製備方法和應用。
【背景技術】
[0002]手性β -內醯胺是一類廣泛存在於天然產物及藥物中的結構單元。如P -內醯胺類抗生素，是一類以(6-內醯胺四元環為母體結構的物質，因其具有強烈的抑菌作用從而在抗感染臨床應用上具有極其重要的意義。近年來，由於抗生素的廣泛使用而出現了大量的抗菌物質，因此對於抗生素的合成及其結構的改造就迫在眉睫，尤其是開發新的有抗菌活性的新結構(6-內醯胺化合物就具有重要的意義。
[0003]手性的P -芳胺基a -亞甲基的羧酸衍生物是一類醫藥和天然產物合成的重要中間體(Chem.Rev.2003，103，811-891;Chem.Eur.J.2011，17，13676.)。由於氮雜的不對稱 MBH反應要求亞胺的氮原子上連有吸電子基團，這使得該方法在底物類型和產物烯丙基胺的結構上都受到了很大的限制。另外過渡金屬或小分子催化的MBH加和物的不對稱烯丙基取代反應是製備手性的(6-胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的重要方法，但遺憾的是，至今為止，尚未有弱親核性的芳香胺作為親核試劑，高區域和對映選擇地合成(6-芳胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的報導。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一類手性a -亞甲基0 -內醯胺類化合物。
[0005]本發明還提供上述手性a-亞甲基(6-內醯胺類化合物的合成方法，包括其關鍵中間體手性(6-胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的合成方法。
[0006]本發明的第一方面，提供一種P -內醯胺類化合物，結構如式I所示:
[0007]
【權利要求】
1.一種(6-內醯胺類化合物，其特徵在於,結構如式I所示:
2.如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於，所述方法包括步驟:(a)在有機溶劑中，在鹼的作用下，使用手性膦配體與過渡金屬催化劑前體形成絡合物作為催化劑催化R2-NH2與式I化合物發生不對稱烯丙基胺化反應，製備關鍵中間體式2化合物；(b)在有機溶劑中，式2化合物在鹼的作用下關環，得到權利要求1所述的化合物，
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述過渡金屬催化劑前體為鈀催化劑前體，為 Pd (OAc) 2、PdCl2、Pd2 (dba)3、Pd2(dba) 3.CHClSJd(Clba)2' [Pd (C3H5) Cl] 2、Pd (PPh3)4' Pd (PPh3) 2C12、Pd (CH3CN) Cl2 中的一種或兩種以上。
4.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的手性膦配體具有如下結構:
5.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(a)中，所述的鹼、R2-NH2與式 I化合物的摩爾比為I~10:1~10:1 ;所述的催化劑與式I化合物的摩爾比為0.00001~0.1:1。
6.如權利要求2或5所述的製備方法，其特徵在於，所述的鹼為碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙基胺、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、四正丁基銨二氟代三苯基矽酸鹽中的一種或兩種以上。
7.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(b)中，所述的鹼與式2化合物的摩爾比為I~10:1。
8.如權利要求2或7所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(b)中，所述的鹼為二 (六甲基二矽基胺基)錫、六甲基二矽基胺基鋰、二異丙基氨基鋰、叔丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂中的一種或兩種以上。
9.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的至少一種。
10.如權利要求1所述的化合物的應用，其特徵在於，用於製備預防和/或治療腫瘤的藥物。
11.一種式2化合物，
12.—種式2化合物的製備方法，其特徵在於，所述方法包括步驟:
【文檔編號】C07C229/34GK103570600SQ201210253862
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月20日 優先權日:2012年7月20日
【發明者】丁奎嶺, 王曉明, 孟繁燁, 王正 申請人:中國科學院上海有機化學研究所