用作活性化合物給藥載體的微乳劑的製作方法
2023-06-14 15:02:41
專利名稱：用作活性化合物給藥載體的微乳劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種微乳劑，它被用作一個或多個活性化合物的胃腸外以及口服和真皮給藥的可應用的載體，同時涉及其製備方法和此微乳劑的使用。
本發明的目的在於提供一種能增加在水中溶解度低的化合物的溶解度同時無毒的載體。發明背景和現有技術許多目前製備的新藥用活性物質在水中溶解度非常低。當給藥時會有麻煩，尤其當胃腸外給藥時，例如，靜脈給藥、腹膜內給藥、動脈內給藥、肌肉內給藥或皮下給藥。在這些情況下需要一種能增加活性化合物溶解度的載體。在水中的溶解度通常必須增加1000倍至10000倍，以達到給藥的合理體積。如今所用的系統是——有可能與水混合的溶劑，例如，丙二醇、聚乙二醇、乙醇等；——形成聚集體的表面活性劑，在聚集體中不可溶物質可被溶解，例如乙氧基化的蓖麻油、卵磷脂+膽汁鹽的混合膠粒；——脫水山梨醇單酯、二酯、三酯的聚環氧乙烷的衍生物；——絡合試劑，例如環糊精；——乳劑，例如大豆油+蛋卵磷脂。
所有這些系統都有不同的缺點。可能與水混合的溶劑需要有效的高濃度。表面活性劑和複雜試劑的溶解能力通常不夠強。乳劑熱力學不穩定且不透明，難以確定活性物質完全溶解與否。相反，微乳劑是熱力學穩定的混合物，不需任何其它例如機械攪拌、加熱、超聲等的外部能量便能自動形成。微乳劑還透明，使其用作藥用活性化合物的給藥載體時優於一般的乳劑。
本發明的一個目的是提供一種使用最少量的表面活性劑的微乳劑，將其用作一個或多個藥用活性化合物的胃腸外以及口服和真皮給藥的合適載體。
用微乳劑的優點是其高溶解能力及其熱力學穩定和透明的事實。在EP 211258中描述了一種用於胃腸外給藥，叫作「水包油型微乳劑」的製劑，它由藥用的類脂類、親脂性藥物及其混合物和含水相中的的磷脂乳化劑組成。但是，此處的微乳劑是輸入機械能量，即通過微流化作用來減小液滴大小而獲得的。根據通常對微乳劑的定義一「微乳劑是水、油和兩親物的系統，它是光學各向同性的且熱力學穩定的單一液體溶液」(Danielsson，I.，Lindman，B.，Colloids and Surfaces，1981，3，p.391)，這不是微乳劑。用於胃腸外給藥的水包油型微乳劑描述於FR255661中。此微乳劑包含一種至少4個碳原子的離子型表面活性劑和一種脂肪族多元醇或芳香醇作為輔助表面活性劑。在本說明書的實例中，親脂相表面活性劑的比是1∶1。在WO 92/18147中描述了一種油包水型微乳劑，通過加入含水流體易於將其轉變為水包油型乳劑或微乳劑。此微乳劑含有親水的水溶性活性物質。但是，使用如權利要求中所述的那樣少量的表面活性劑就很不可能，因為需要一些表面活性劑改性劑來減少表面活性劑的量。此外，US 4712239中描述了用於藥物產品的多組分系統，這些系統包括一種油、親水-親油平衡值大於8的非離子表面活性劑，和輔助表面活性劑，後者是聚羥基醇和(C6-22)脂肪醇或酸的部分醚或酯。任選地，採用一種水相，此時的治療劑可以是親脂的或親水的。據說這種系統能增加透過皮膚的轉運特徵。在實例1中，配方X和XI含有使這些配方不適於胃腸外給藥的異丙醇。此外，應當指出在實施例1的配方I中，中間鏈的三甘油酸酯與辛酸癸酸甘油部分酯的比為1∶1.5。WO 93/02664也描述了一種微乳劑，但它是以油包水的微乳劑形式。其中，它包括一種水溶性治療劑。在EP 334777中公開了用於化妝品或藥物胃腸外或口服給藥的一種微乳劑，它由一個極性相和一個脂相組成，並採用了在聚乙二醇和聚甘油醇基礎上的表面活性劑混合物。根據以上定義，為了獲得微乳劑，表面活性劑的量必須大於15重量％。
現有技術文件還沒有公開過適用於水溶解度低物質胃腸外給藥的無毒微乳劑，此微乳劑可以水包油的微乳劑形式，也可以雙連續微乳劑的形式，且易於製備。這樣，就需要一種具有以上所列特徵的新載體。發明簡述本發明的目的是為了提供一種能增加水溶性低的化合物溶解度的藥用無毒載體，此載體是穩定、半透明的微乳劑、適於一種或多種活性化合物的胃腸外給藥及口服、真皮給藥。發明詳述根據本發明，公開了一種適於一種或多種活性化合物胃腸外給藥以及口服和真皮給藥的微乳劑。令人驚奇地發現，使用至少兩種改性劑，有可能使表面活性劑的量降到最小，因此其毒性也降到最低。本發明的微乳劑包括——含水的極性相和任選一種用於達到等滲狀態的試劑，及調節極性的一種或多種化合物(改性劑)，——表面活性劑膜改性劑，——由至少一種藥用油組成的非極性相，及——佔微乳劑總重高達15％，優選4-12％的親水表面活性劑和疏水表面活性劑的混合物。
極性相包括水和任選一種用於達到等滲狀態的試劑，例如NaCl或甘油溶液。極性相還包括降低極性相極性、並由此降低表面活性劑量的化合物。這些化合物被稱為改性劑。改性劑的實例為聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛(聚乙二醇四氫糠醚)甘油；山梨醇；甘露糖醇；單糖、二糖；二甲基乙醯胺；Soketal；甲基吡咯烷酮；1-羥乙基-2-吡咯烷酮或羥乙基乳醯胺。優選的改性劑為以下的一種或多種；聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛；甘油；山梨醇；甘露糖醇；單糖或二糖。更優選的改性劑為以下的一種或多種聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛和甘油。最優選的改性劑為化合物PEG 400。
將表面活性劑膜改性劑部分地摻到表面活性劑膜的極性部分中，這樣既增加了每個類脂極性首基的面積，也改變了類脂層的自發曲率，由微微向水彎曲變為更平坦或向油彎曲，並且降低了片狀液體結晶相的穩定性。優選地，表面活性劑膜改性劑為乙醇，C3-醇在真皮給藥時也有用。
非極性相由至少一種藥用油組成，可以是含4-18個碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含4-18個碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；由1-5個碳原子組成的醇部分的和具有8-22個碳原子的脂肪酸部分的脂肪酸單酯或其混合物。
優選地，非極性相由含至少70％、含有8-10個碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含至少70％、含有8-10個碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；或例如異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯或乙基油酸酯的脂肪酸單酯或其混合物組成。更優選的非極性相由含至少70％、有8-10個碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含至少70％、有8-10個碳原子的脂肪酸的丙二醇二酯或異丙基肉豆蔻酸酯組成。最優選的非極性相由含至少70％、有8-10個碳原子的脂肪酸的三甘油酯或異丙基肉豆蔻酸酯組成。
疏水表面活性劑為卵磷脂、鞘脂類或半乳糖脂之一。最優選的疏水表面活性劑是純大豆油卵磷脂，其包含至少90％卵磷脂。非離子型親水表面活性劑可以是乙氧化蓖麻油；乙氧化脂肪酯；蔗糖脂肪酯；山梨醇和脫水山梨醇的單、二、三酯及其聚氧乙烯衍生物；烷基糖苷或烷基聚糖苷；乙氧化-羥硬脂酸和膽汁鹽。優選地，親水表面活性劑為聚乙烯二醇(15)-12-羥基-硬脂酸鹽、烷基麥芽糖苷、膽汁鹽或其混合物。
本發明既提供了一種水包油型微乳劑，又提供了一種雙連續乳劑。通過改變極性相非極性相間的比例，改變在極性相中與水混合的改性劑的量，是可能獲得水包油型或雙連續形式的微乳劑的。根據本發明的微乳劑可用於溶解的活性化合物的靜脈內、腹膜內、動脈內給藥。它還可用於在水中溶解度低的活性化合物製劑的皮下、肌肉內或真皮給藥。此微乳劑可進一步用於在口服給藥時溶解和增加在水中溶解度低的活性化合物的吸收。
活性化合物可以是例如，質子泵抑制劑、鈣通道阻礙劑、β-阻礙劑、麻醉劑、類固醇、抗氧化劑、血管腎素抑制劑、生物鹼、環糊精、抗凝劑、類脂調節劑、抗鎮靜劑、精神抑制藥、免疫抑制劑、免疫調節劑、抗生素、抗炎藥。製備可將各組分以非特定的順序混合製備此微乳劑，混合物典型地平衡兩天或三天。通過40℃左右溫和加熱及一定間隔攪拌或震蕩此混合物，可以縮短平衡過程。應當指出，改性劑的最佳濃度視大豆卵磷脂的不同批次和不同活性化合物而優化。
在下列實例中更詳細地說明本發明。實例1在玻璃瓶中將下列組分混合。1a組分 膠料 量(g)wt％表面活性劑 Epicuron 20010.28 7.0Soluthol HS1520.196 4.9水相 水1.11 27.8PEG 40030.45611.4乙醇(99.5％) 0.196 4.9油相 Miglyol 81041.76 44.01b組分 膠料 量(g) wt％表面活性劑 Epicuron 20010.7 7.0Soluthol HS1520.49 4.9水相 水1.66 16.6PEG 40030.685 6.85乙醇(99.5％) 0.293 2.93油相 Miglyol 81046.17 61.71c組分 膠料 量(g) wt％表面活性劑 Epicuron 20010.28 7.0Soluthol HS1520.196 4.9水相 0.9％NaCl 1.11 27.8PEG 40030.45611.4乙醇(99.5％) 0.196 4.9油相 Miglyol 81041.76 44.01d組分膠料量(g)wt％表面活性劑 Epicuron 20010.70 7.0Soluthol HS1520.49 4.9水相0.9％NaCl 1.66 16.6PEG 40030.6856.85乙醇(99.5％)0.2932.93油相Miglyol 81046.17 61.71Epicuron 200是德國Lucas Meyer生產的純化大豆卵磷脂。2Soluthol HS 15是德國BASF生產的聚氧乙烯二醇(15)-12-羥基硬脂酸鹽。3PEG 400是平均分子量為400g/mole的聚乙二醇。4根據製備者，Miglyol 810是脂肪酸的鏈長分配如下的三甘油酯C6∶0＝2％max，C8∶0＝70-80％，C10∶0＝18-28％，C12∶0＝2％max。
密封玻璃瓶，用渦流混合器震搖混合物一定時間，然後在水浴中保持37℃兩天。每天用渦流混合器震搖玻璃瓶兩次或三次。兩天後。混合物呈透明、微稠的單相液體。此混合物在25℃下保存一周，沒有相分離的跡象。視覺觀察此樣品並用交叉極化過濾器來檢查任何液體結晶相的跡象。溫度升至37℃，兩天後用同樣的方法觀察樣品，無相分離的跡象。然後將樣品保持在室溫，一定間隔觀察，其穩定性至少為6個月。實例2在玻璃瓶中混合以下組分2a組分膠料量(g)wt％表面活性劑 Epicuron 2000.120 3.0Solutol HS15 0.240 6.0水相水 1.27431.8PEG 400 0.385 9.6乙醇0.165 4.1油相異丙基肉豆蔻酸酯6.82845.62b組分膠料量(g) wt％表面活性劑 Epicuron 2002.8 2.8十二烷基麥芽糖酸1.2 1.2水相水 38.17 38.17葡萄糖 9.58 9.58乙醇10.08 10.08油相異丙基肉豆蔻酸酯38.17 38.172c組分膠料量(g) wt％表面活性劑 Epicuron 2004.9 4.9十二烷基麥芽糖酸2.1 2.1水相水 3535葡萄糖 1010乙醇1313油相異丙基肉豆蔻酸酯35352d組分 膠料 量(g) wt％表面活性劑Epicuron 200 6.5 6.5牛磺膽酸鈉 1.0 1.0水相 水 39.25 39.25PEG 4007.0 7.0乙醇 7.0 7.0油相 異丙基肉豆蔻酸酯 39.25 39.252e組分 膠料 量(g) wt％表面活性劑Epicuron 200 6.5 6.5牛磺膽酸鈉 1.0 1.0水相 水 38.75 38.75乙醇 7.0 7.0油相 異丙基肉豆蔻酸酯 39.25 39.25根據實例1中的方法平衡混合物，兩天後此混合物呈透明微稠的單相液體。將此混合物在25℃下保持一周，沒有相分離的跡象。視覺觀察此樣品用交叉極化過濾器檢測任何液體結晶相的跡象。將溫度升至37℃，兩天後用同樣的方法檢查此樣品，沒有相分離的跡象。實例3根據實例1製備了微乳劑，並且檢查了兩個不太溶解的物質felodipine(乙基甲基4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯)和順-4b，5，9b，10-四氫-4b，7，9，9b-四甲基-8-乙氧基-茚並(1，2-b)吲哚，此後稱為茚並吲哚的溶解度。將不同量的物質加到置於玻璃瓶中的1ml微乳劑樣品中。旋轉樣品48小時，使固體物質完全溼潤。然後在檢查前將樣品在25℃水浴中保持至少1周。檢測樣品的任何固體物質或相分離，將最大溶解度定義在沒有任何固體或相分離的最後一個樣品和保留不溶解物質或有相分離的第一個樣品的範圍之間。表1 根據實例1製備的微乳劑中felodipine和茚並吲哚的溶解度。
水中的 微乳劑1a中的 微乳劑1b中溶解度mg/l 溶解度mg/l 的溶解度mg/lFelodipine 0.8 5000-10000 10000-15000茚並吲哚 2.0 40000-5000060000-75000實例4根據實例1a的微乳劑在不同的藥理參數方面，對清醒大鼠的效應與用50％PEG 400/水溶液用鹽水作對照的比較。生物效應實驗步驟與材料動物採用Denmark的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。動物到達AstraHassle後，手術前可以適應至少一周。將它們關在墊有白楊屑墊草的標準鼠籠中，室內常規溫度(20-22℃)、溼度(50-70％)和12/12h的晝夜循環。動物可自由排便和從瓶中取自來水。解剖實驗前，腹膜內注射甲己炔巴比妥鈉(Brietal，Lilly，Indianapolis，Ind，USA)60mg/kg i.p.，麻醉動物，將導管插入右頸靜脈(PE 25靜脈藥物注射)和尾動脈(8cm長PE10與用於記錄血壓的PE90相連)。將動脈導管的頂端置入腎動脈下的腹主動脈中。將ECG電極放於頭頂和右肩上的皮膚下，將地電極放於腰脊柱上。這相應於CR-記錄。手術前將此動物單獨放於一個常規溼度、溫度和晝/夜循環的房間的籠內。大鼠還與一旋轉系統(Carnegie，Stockholm，Sweden)相連，它通過動脈壓管線每小時輸出1.0ml無菌鹽水。血流動力學和ECG記錄進行急性手術後的當天，用在籠中的清醒大鼠進行實驗。通過旋轉臺連接尾動脈導管，使動物移動相對自由。動脈壓導管與一個壓力傳感器相連。通過動脈壓管線的一個側管，慢慢注入1.0ml NaCl/h使導管伸展。此側管是一個具有高內阻的60cm長的PE 10導管。這樣，此側管不降低動脈跳動。用速率表從不降低的動脈壓信號測量心率(HR)，用電子過濾得到平均動脈壓(MAP)。將四隻動物的參數同時顯示在Grass Polygraph(model 7D)上。
ECG電極間歇地與一個Grass(7P6)ECG預放大器連接。ECG記錄在一臺校準了的Siemen ElemaInkjet記錄儀上。
將平均動脈壓和心率信號輸入到Compaq 386 SX計算機的Datatranslation(DT 2801)AD轉換器中。實驗過程中，電腦程式PC-LAB(由AB Astra Hassle的Jan Axenborg和Ika Hirsch所寫)反覆從動脈壓和心率各值抽樣。此程序抽取動脈壓和心率樣20秒，並且計算在4.5h實驗中每分鐘中每20秒周期的平均值(即同時從3-4隻大鼠的各自參數的285個值建檔)。
此外，此PC-LAB程序在實驗過程中從所有四隻大鼠抽取ECG8次(見
圖1)。ECG信號在800Hz被抽樣4秒，即，每隻大鼠大約有20個ECG周期貯存在計算機記憶中。將四隻大鼠的樣品列轉移至ABAstra Hssle的VAX-計算機中，並且用PC-LAB程序(由JanAxenborg編寫)分析。此PC-LAB程序從大約20個周期計算平均ECG。第二個周期是引發周期，並且用於所有計算。從平均ECG，我們計算了以毫秒計的PQ-時間和QRS-持續時間。實驗步驟實驗過程在圖1中闡述。實驗在3個不同的載體上進行。
記錄基礎血流動力學參數30min(見圖1)。然後動物接受在5min中所給出載體的3次輸注。鹽水和PEG400的體積為0.3，1和3ml/kg，微乳劑的體積為0.15，0.5和1.5ml/kg。各次輸注相隔60min。
兩次獲得用於酸-鹼平衡和血氣測定的血樣(第一次給藥之前和實驗結束時)。
獲得ECG的時間間隔見圖1。圖1用於血流動力學研究的實驗方案(每個載體6隻SPD大鼠)
AB＝酸-鹼以及從100μl血液中得到的pH，pCO2，pO2，BE，Hb，Na，K計算及統計動脈血壓和心率數據將每隻動物的數據標準化(除了PEG400(50％)的心率數據為n＝5外，所有實驗n＝6)。用最前的三個數據點的平均值作為基線，計算每個數據點與基線的偏差。通過計算每個載體(PEG400(50％)或微乳劑)和對照物(鹽水)的平均差異，將兩個載體進行比較。採用合併方差和用Bonferoni技術對緊靠每次輸注後的各數據點進行連續測定的補償t-分布，計算95％置信區間。ECG，酸-鹼平衡，血氣和血漿電解質所述結果為平均值，變異性表示為SEM(n＝6)。結果與結論根據實例1，將微乳劑與50％的通常用於靜脈給藥的共溶劑PEG400水溶液相比較。鹽水作為對照物。結果示於表1-3。數據表明，根據實例1a靜脈給清醒大鼠輸注高達0.5ml/kg微乳劑給藥有可能對酸-鹼平衡、血氣、血漿電解質、心率或PQ時間無任何明顯影響。第二次給藥後動脈血壓立即有一個明顯的但非常小的降低，但是這沒有生物相關性。
在最高給藥量時，1.5ml/kg(微乳劑)和3.0ml/kg PEG400(50％)，微乳劑和PEG400溶液的作用非常相似。只有微乳劑使動脈血壓有一點增高，而兩種載體均有中度心動徐緩作用和PQ時間的暫時延長。
用於實例3的felodipine和茚並吲哚在PEG400(50％)中的溶解度分別為0.7mg/ml和0.2mg/ml。因而使用微乳劑時，與使用50％PEG400的溶液相比，有可能使用高5倍的felodipine和高100倍的茚並吲哚的給藥量。與用於在水中溶解度低的化合物的溶解和給藥的PEG400溶液相比，微乳劑令人吃驚地優越於它。表1a動脈血壓(mmHg)
表1b心率(跳/min)
表2PQ-時間
權利要求
1.一種用作在水中溶解度低的一種或多種活性化合物給藥載體的無毒水包油型或雙連續微乳劑，它包含——含水的極性相和任選一種用於達到等滲狀態的試劑，及調節極性相極性的一種或多種化合物(改性劑)，——表面活性劑膜改性劑，——由至少一種藥可用油組成的非極性相及——高達微乳劑總重15％的親水表面活性劑和疏水表面活性劑的混合物，其中疏水表面活性劑選自卵磷脂、鞘脂類或半乳糖脂。
2.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於調節極性相極性的組分是一種或多種的a)聚乙二醇，即聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400；丙二醇；葡糖糠醛；甘油；或一種或多種的b)山梨醇；甘露糖醇；單糖或二糖；或一種或多種的c)二甲基乙醯胺；solktal；甲基吡咯烷酮；1-羥乙基-2-吡咯烷酮或羥乙基乳醯胺。
3.根據權利要求2的微乳劑，其特徵在於調節極性相極性的組分是一種或多種的a)聚乙二醇，丙二醇；葡糖糠醛；甘油；或一種或多種的b)山梨醇；甘露糖醇；單糖或二糖。
4.根據權利要求2和3的微乳劑，其特徵在於調節極性相極性的組分是聚乙二醇400。
5.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於用於達到等滲狀態的試劑為NaCl溶液或甘油。
6.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於表面活性劑膜改性劑是有2-3個碳原子的醇。
7.根據權利要求6的微乳劑，其特徵在於表面活性劑膜改性劑是乙醇。
8.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於在非極性相中藥用油是含4-18個碳原子的三甘油酸酯；4-18個碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；醇部分由1-5個碳原子組成或脂肪酸部分有8-22個碳原子的脂肪酸的單酯，或它們的混合物。
9.根據權利要求8的微乳劑，其特徵在於非極性相中的藥用油是含有至少70％的具有8-10個碳原子的脂肪酸的三甘油酸酯；含有至少70％的具有8-10個碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；例如，異丙肉豆蔻酸酯、異丙棕櫚酸酯、乙基油酸酯等單酯，或它們的混合物。
10.根據權利要求9的微乳劑，其特徵在於在非極性相中的藥用油是含有至少70％具有8-10個碳原子的脂肪酸的三甘油酸酯；異丙肉豆蔻酸酯或它們的混合物。
11.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於此疏水表面活性劑是含有至少90％卵磷脂的純大豆卵磷脂。
12.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於此疏水表面活性劑是乙氧化蓖麻油；乙氧化脂肪酯，蔗糖脂肪酯，山梨醇或脫水山梨醇的單雙和三酯和其聚乙烯衍生物；烷基糖苷或烷基聚糖苷；乙氧化單羥基位阻酸，膽汁或它們的混合物。
13.根據權利要求12的微乳劑，其特徵在於此疏水表面活性劑是聚乙二醇(15)-12-羥基硬脂酸脂，烷基麥芽糖酐，膽汁鹽或它們的混合物。
14.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於此表面活性劑的量高達微乳劑總重的15％。
15.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於此表面活性劑的量高達微乳劑總重的4-12％。
16.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於它是水包油型微乳劑。
17.根據權利要求1的微乳劑，其特徵在於此活性化合物是一種藥物。
18.根據權利要求17的微乳劑，其特徵在於此活性化合物是質子泵抑制劑，鈣通道阻礙劑、β-阻礙劑、麻醉劑、膽固醇、抗氧劑、腎素阻礙劑、生物鹼、環糊精、抗凝劑、類脂調節劑、抗鎮靜劑、精神抑制藥、免疫抑制劑、免疫調節劑、抗生素或抗炎劑。
19.根據權利要求1的製備微乳劑的方法，其特徵在於將各組分以非特定的順序混合，並使此混合物典型地平衡一天或兩天，其中通過在大約40℃的溫和加熱此混合物，在一定間隔攪拌或震搖此混合物，可縮短此平衡過程。
20.根據權利要求1-18的微乳劑，在將有效量的一種或多種活性化合物給需要這類活性化合物的宿主中的應用。
21.根據權利要求20的微乳劑，在將有效量的一種或多種活性化合物由胃腸外給藥方式給予需要這類活性化合物的宿主中的應用。
22.根據權利要求20的微乳劑，在將有效量的一種或多種活性化合物由口服給藥方式給予需要這類活性化合物的宿主中的應用。
23.根據權利要求20的微乳劑，在將有效量的一種或多種活性化合物由透皮給藥方式給予需要這類活性化合物的宿主中的應用。
全文摘要
一種無毒的水包油型雙連續微乳劑,它作為在水中溶解度低的一個或多個活性化合物的給藥載體,此微乳劑包括:含水的極性相和用於達到等滲狀態的任一試劑,和調節極性相極性的一個或多個組分(改性劑);一種表面活性劑膜改性劑,由至少一種藥劑中可應用的油組成的非極性相;佔微乳劑總重至少高達15%的一種親水表面活性劑和一種疏水表面活性劑的混合物,其中的疏水表面活性劑選自卵磷脂、鞘脂類或半乳糖脂。
文檔編號A61K9/113GK1201386SQ9619813
公開日1998年12月9日 申請日期1996年9月4日 優先權日1995年9月12日
發明者C·馮科斯萬特 申請人:阿斯特拉公司