(1r,2r)-(-)-n,n-二甲基-1,2-環己二胺草酸鹽的合成方法
2023-06-14 15:34:01 2
專利名稱：(1r,2r)-(-)-n,n-二甲基-1,2-環己二胺草酸鹽的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺的製備方法。特別涉及一種(1R，2R) - (-) -N, N- 二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的工業化製備方法。
背景技術：
(lR，2R)-(-)_N，N-二甲基-1，2_環己二胺作為藥物化學和不對稱催化中一種非常重要的手性配體，由於其優越的催化活性和對映選擇性，越來越受到人們的重視，一般都是製備得到液態游離胺，到目前為止並沒有製備這一產品草酸鹽的方法，尤其是工業化製備。對於(1札21 )-(-)-隊^二甲基-1，2-環己二胺的製備，文獻報導的有代表性的方法主要有以下兩種。 方法一以7-氧-雙環[4.1.0]正正庚烷為起始原料，與甲胺水溶液反應，經回流，乙醚萃取，蒸餾，得到(1R，2R) - (-) -N, N- 二甲基-1，2-環己二胺(Ref :US4663343A)。 如下所示文獻合成路線1
權利要求
1. 一種(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，包括以下兩個步驟第一步，以反式-1，2-環己二胺與氯甲酸甲酯進行醯胺化反應得到中間體A ；第二步， 中間體A通過氫化鋁鋰進行還原反應得到(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺游離鹼，其特徵是先淬滅還原反應，濃縮(1札2幻-(-)-隊^二甲基-1，2-環己二胺游離鹼濾液， 萃取該游離鹼，然後與溶於混合溶劑的草酸成鹽得到穩定的(1R，2R) - (-) -N, N- 二甲基-1， 2-環己二胺草酸鹽，反應路線如下
2.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是還原反應需淬滅，為依次滴加1份水+1份15%氫氧化鈉水溶液+3份水。
3.根據權利要求2所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是還原反應淬滅後繼續攪拌2小時。
4.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是濃縮(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺游離鹼濾液到1 3V。
5.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是萃取用的有機溶劑為二氯甲烷。
6.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是(1R，2R) - (-) -N, N- 二甲基-1，2-環己二胺游離鹼濾液需將pH值調節到11 12。
7.根據權利要求6所述的高收率(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是用重量百分含量15%氫氧化鈉水溶液將pH值調節到12。
8.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是溶解草酸鹽的混合溶劑為乙酸乙酯和異丙醇，其體積比=15 2。
9.根據權利要求8所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是溶解草酸鹽的混合溶劑的量為17V。
10.根據權利要求1所述的(lR，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法，其特徵是草酸的當量數為3 3. 5。
全文摘要
本發明涉及一種(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽的合成方法。解決了現有1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺製備工藝局限於實驗室製備，沒有規模化生產的問題；合成方法包括以下兩個步驟第一步，以反式-1，2-環己二胺與氯甲酸甲酯進行醯胺化反應得到中間體A；第二步，中間體A通過氫化鋁鋰進行還原反應得到(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺游離鹼，其特徵是先淬滅還原反應，濃縮(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺游離鹼濾液，萃取該游離鹼，然後與溶於混合溶劑的草酸成鹽得到穩定的(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽，本發明獲得的(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基-1，2-環己二胺草酸鹽是藥物化學和不對稱催化中一種非常重要的常用配體。
文檔編號C07C211/36GK102234234SQ201010166099
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月29日 優先權日2010年4月29日
發明者劉淼秀, 唐蘇翰, 曾偉鵬, 李在興, 賈默, 陳曦, 陳民章, 黃平 申請人:上海合全藥業有限公司, 上海藥明康德新藥開發有限公司