Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用的製作方法

2023-06-14 13:54:56 3

專利名稱：Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，尤其涉及負載Pd催化 劑在生產抗生素強力黴素中間體α-6-脫氧土黴素鹽的手性不對稱氫化生產工藝中應用， 屬藥物化學合成領域。
背景技術：
強力黴素，又稱鹽酸多西環素強或鹽酸脫氧土黴素，主要用作抗生素類藥，用於 治療固紫染色陽性球菌和陰性桿菌的感染，也可用於斑疹傷寒，恙蟲病等立克次體的感 染，對阿米巴痢疾及非典型性肺炎也有效。目前強力黴素(1)的生產工藝均是以土黴素 為原料，經氯代、脫水、氫化、轉化精製而得。其中氫化工藝最為關鍵，它是將脫水所得產 物Ila -氯-6 -次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽O)催化加氫脫去Ila _氯，並將6 -次 甲基還原為甲基，再經5 -磺基水楊酸成鹽得6 -脫氧土黴素磺基水楊酸鹽(3)。由於 C-6為手性，還原反應存在立體選擇性的問題，氫化產物中具有α (3)與β (4)兩種異 構體，其中α -體有生物活性，是目標產物，而體活性很小，需要精製除去，英國 藥典就規定強力黴素產品中β-6異構體不能超過洲。提高鹽酸多西環素氫化收率的方法 主要是選擇合適的催化劑，提高立體選擇性。目前採用的氫化催化劑主要有Pd/ C和三 苯基磷氯化銠[Mi(Ph3P) 3C1 ]，前者為非均相催化劑，立體選擇性差，收率僅為60 % ，β"體含量達10 %,但催化劑可回收再生；後者為均相催化劑，收率可達90 %，β -體 含量低於2 %，但催化劑無法分離、回收。胡漢峰等(胡漢峰.鹽酸多西環素的氫化合成 研究[J].江蘇化工，2003,31 (4) :36-37)提出採用矽膠固定的均相銠催化劑進行氫化反 應，這樣既能提高氫化收率和立體選擇性，又不影響催化劑的分離、回收，但成本較高，不 利於工業化生產。2007年顧明海等人(顧鳴海.一種生產藥品多西環素的氫化工藝銥催 化劑及其應用[P]. CN101352692A, 2009-01-28)發表了銥催化合物作為催化前用作強力 黴素的氫化生產法催化劑，提高了氫化反應的主體選擇性可得β "6異構體的量低於0. 8%， 但催化劑的製備收率低且不能回收再利用。目前，強力黴素生產中所用的催化劑依然是鈀炭催化劑，為了實現氫化反應的立 體選擇性，在反應體系中加入了甲基硫脲等毒劑，有一定的立體選擇性，同時也由於它們的 致癌毒性等帶來了巨大的環保壓力，目前生產企業急需對現有工藝進行改進。
權利要求
1.Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，其特徵在於，選用負載鈀催化劑改進 強力黴素氫化生產工藝，該方法步驟如下將聚氯乙烯多乙烯多胺負載鈀催化劑溶於有機 溶劑中，以11 α -氯-6-亞甲基土黴素或11 α -氯-6，12-半縮酮土黴素或甲烯土黴素或它 們的鹽為原料，通氫氣，攪拌，在壓力為0. 4—0. 7Mpa，反應溫度為30—90°C條件下反應；用 高壓液相色譜分析顯示反應進展，反應結束後，過濾，回收催化劑，濾液加入固體磺基水楊 酸成鹽，攪拌反應，經冷卻，過濾，洗滌，乾燥，得a-6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽。
2.根據權利要求1所述的Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，其特徵在於， 所述的11 α -氯-6-亞甲基土黴素或11 α -氯-6，12-半縮酮土黴素或甲烯土黴素它們的 鹽為磺基水楊酸鹽酸鹽、鹽酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
3.據權利要求1或2所述的Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，其特徵在 於，氫化反應中催化劑溶於甲醇、乙醇或丙酮中或其組合。
4.據權利要求3所述的Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，其特徵在於，負載鈀催化劑用量佔主反應物質量的0. 06%—0. 5%。
5.據權利要求3所述的Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，其特徵在於，氫 化反應時間為4一 10小時。
全文摘要
本發明公開了Pd催化劑在生產強力黴素氫化工藝中的應用，屬藥物化學合成領域。該方法選用聚氯乙烯多乙烯多胺負載鈀配合物(pvc-pp-Pd)為催化劑，以11α-氯-6-亞甲基土黴素或11α-氯-6，12-半縮酮土黴素或甲烯土黴素或它們的鹽為原料，通氫氣，攪拌反應，過濾，濾液加磺基水楊酸成鹽，冷卻過濾，洗滌，乾燥，得α-6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽，收率大於90%，相應的β-6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽異構體含量小於1%，反應條件溫和，反應定向性好，副反應少。取消了氫化工藝中毒劑的使用，減少了汙染物的排放，有利於環境保護，並且催化劑可回收利用，降低了生產成本，非常有利於工業化生產。
文檔編號C07C303/22GK102086165SQ20101061063
公開日2011年6月8日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者吳亞, 周振, 姜平娟, 季明志, 崔浩, 徐海偉, 朱成功, 朱文臣, 朱松林, 陳水庫 申請人:開封製藥(集團)有限公司, 河南輔仁醫藥科技開發有限公司