一種2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的製備方法與流程

2023-06-13 22:22:16 2

本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種製備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的方法。

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背景技術：

泰地唑利磷酸鹽於2014年6月20日獲美國食品藥品管理局(FDA)批准上市，後又於2015年3月23日獲歐洲藥品管理局(EMA)批准上市，由Cubist在美國上市銷售，商品名Sivextro。Sivextro被批准用於治療由某些敏感細菌，如金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各種鏈球菌和糞腸球菌引起的急性細菌性皮膚及皮膚組織感染(ABSSSI)。Sivextro以靜脈注射和口服給藥。2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑是合成泰地唑利磷酸鹽的關鍵中間體。

目前的現有技術中，如WO2010/42887 A2,2010、WO2005/58886 A1,2005中就介紹了關於泰地唑利磷酸鹽及其中間體的製備方法，但是製備方法需要用到碘甲烷等劇毒物質，反應危險且後處理汙染大。

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技術實現要素：

本發明的目的是提供一種合成簡單、安全、易於放大生產的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備方法，具體技術方案如下：

將5-溴-2-(2H-四氮唑-5-基)吡啶、甲醛、反應溶劑、10％鈀碳加入反應釜中，在氫氣氛圍下，室溫攪拌，反應完畢，過濾，有機相蒸乾，重結晶，即得2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

所述反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環一種或多種的混合，優選為為甲醇。

所述5-溴-2-(2H-四氮唑-5-基)吡啶與甲醛的反應摩爾比為1:1～1:50，優選為1:3。

所述反應釜壓力為0.2MPa。

所述攪拌時間為拌0.5-48小時，優選為3小時。

所述重結晶溶劑為DMF、乙腈、甲醇、二氧六環、四氫呋喃、乙醇、DMSO、異丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷一種或多種的混合，優選為乙腈。

本發明具有以下優點：

1)本發明反應條件溫和，易於操作和控制。

2)本發明的反應步驟的收率高。

3)本發明採用甲醛為反應原料，易得、成本低、環保、安全。

4)本發明氫化還原，使用常壓氫化，更為安全。

5)本發明生產工藝可以實現工業化，可以進行百公斤級生產。

4、具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。

實施例1：2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備

將1.5L甲醇，5-溴-2-(2H-四氮唑-5-基)吡啶(226g)，甲醛(90g)，10％鈀碳(20g)加入反應釜中，在氫氣氛圍(0.2MPa)下，室溫攪拌3小時，反應完畢，過濾，有機相蒸乾，用乙腈重結晶，得產品2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，217g，收率：90.4％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：

8.89(s,1H)，8.27(dd,J1＝4Hz，J2＝8Hz，1H)，8.09(d,J＝8Hz，1H)，4.46(s,3H) 。