頭孢硫脒的製備工藝的製作方法

2023-06-08 19:18:21 1

頭孢硫脒的製備工藝的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢硫脒的製備工藝，具體包括下述步驟：二氯甲烷和N,N』-二異丙基硫脲攪拌均勻，二氯甲烷、溴乙醯氨基頭孢烷酸和三乙胺攪拌溶解，溶解後將上述物料抽入同一反應罐中，進行縮合反應，而後進行冷卻結晶、抽濾洗滌、真空乾燥後得到頭孢硫脒的粗品，再將頭孢硫脒粗品以凍幹法進行精製得到成品的頭孢硫脒。本發明工藝穩定，能夠製備出高品質、高純度的頭孢硫脒，收率可達80.0%～88.0%。
【專利說明】[0001] 頭孢硫脒的製備工藝

【技術領域】
[0002] 本發明涉及藥物合成【技術領域】，特別是涉及一種頭孢硫脒的製備工藝。

【背景技術】
[0003] 頭孢硫脒（Cephathiamidine),化學名為（6R, 7R)-3-[(乙醯氧基）甲 基]_7_[ a - (N, N-二異丙基脈硫基）乙醜氛基]_8_氧代_5_硫雜-1-氣雜雙環[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，結構式為

【權利要求】
1. 一種頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，包括頭孢硫脒粗品的合成和頭孢硫脒的精 制過程，具體包括下述步驟： (1) 頭孢硫脒粗品的合成： (110)生產前對檢測儀器、生產設備、工作場所的檢查與清潔； (120)縮合反應，開啟第一反應罐真空，將質量份數為620份的二氯甲烷抽入第一反應 罐內，再從第一反應罐投料口投入質量份數為46. 6份的Ν，Ν' -二異丙基硫脲，開啟攪拌； 開啟第二反應罐真空，將質量份數為1369份的二氯甲烷抽入第二反應罐內，再從第二反應 罐投料口投入質量份數為103. 5份的溴乙醯氨基頭孢烷酸，再抽入質量份數為29份的三乙 胺，開啟攪拌，溶解後將第二反應罐中的料液全部抽入第一反應罐中，開啟第一反應罐夾套 蒸汽，將反應溫度升至35?40°C，反應1. 5?2h ; (130)冷卻結晶，開啟第一反應罐夾套冷凍鹽水，將反應溫度降溫至0°C，保溫析晶lh， 形成結晶液； (140)抽濾洗滌，將結晶液進行抽濾，抽濾得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，洗滌之後抽乾， 再用丙酮洗滌，再次抽乾，抽乾後得到的濾餅放入離心機甩幹，得到結晶； (150)真空乾燥，將結晶放入真空乾燥機中，乾燥4~5h後，即可降溫出料； (160)稱量包裝，將乾燥過的結晶經粉碎機粉碎後過篩，稱量後包裝入庫，即得到頭孢 硫脈粗品； (2) 頭孢硫脒的精製過程： (210)生產前對檢測儀器、生產設備、工作場所的檢查與清潔； (220)稱量，按照生產指令稱取頭孢硫脒粗品和藥用炭； (230)溶解脫色，將注射水抽入成鹽罐中，控制注射水溫度在2(T25°C，留取部分注射 水，其餘注射水中加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解；投入藥用炭，攪拌脫色30min，形成脫色 液； (240)過濾除菌，攪拌脫色結束後，開啟輸送泵，打開回流閥，循環至視杯中料液澄清 後，將料液從成鹽罐逐級除菌過濾，輸入不鏽鋼桶中；將步驟（230)留取的注射水抽入成鹽 罐，洗滌成鹽罐及其中的藥用炭，然後將洗液同樣通過逐級除菌過濾泵入不鏽鋼桶中，混入 上述料液中； (250)進料裝盤，將步驟（240)得到的料液與洗液的混合液分裝於凍幹盤中，密封真空 冷凍乾燥機前箱門； (260)真空冷凍乾燥，先將混合液進行預凍，將溫度控制在-40°C ~-50°C，保溫2h ;而後 對預凍的物料進行升華操作，逐漸從-40°C ~-50°C升溫至45°C，後保溫8~12h ;物料溫度下 降至30°C以後即可出料； (270)出料、粉碎、稱量包裝，控制進出料間的溫度在18~24°C、溼度在15~40%，運用真 空吸料粉碎稱量系統將凍幹盤內的頭孢硫脒凍乾粉吸入緩衝罐中；然後在潔淨層流車的保 護下，將緩衝罐內的頭孢硫脒凍乾粉進行粉碎後裝於鋁瓶中。
2. 根據權利要求1所述的頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，在步驟（150)中，真空幹 燥機中的乾燥條件控制為：溫度為4(T50°C、真空度大於-0. 090Mpa。
3. 根據權利要求1所述的頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，在步驟（160)，將結晶粉 碎後過篩的篩網為20目。
4. 根據權利要求1所述的頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，在步驟（240)中，所述逐 級除菌過濾的流程為：成鹽罐一輸送泵一脫炭過濾器一板框過濾器一精密過濾器一第一除 菌過濾器一第二除菌過濾器一不鏽鋼桶。
5. 根據權利要求4所述的頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，所述精密過濾器的濾芯 為0. 22 μ m的尼龍濾芯，所述第一除菌過濾器與所述第二除菌過濾器的濾芯為0. 22 μ m的 聚醚碸濾芯。
6. 根據權利要求1所述的頭孢硫脒的製備工藝，其特徵在於，步驟（260)中所述升華的 操作的具體步驟為：先對冷凝器降溫，待冷凝器降溫至_40°C，真空前箱的氣壓開至30Pa以 下；而後對物料進行加熱，產品凍幹進入升華階段，先從-50°C升溫到0°C，升溫時間為3h， 在〇°C時保溫5h ;而後從0°C升溫至15°C，升溫時間為5h，在15°C時保溫4h ;從15°C升溫至 45°C，升溫時間為4h，導熱油溫度30°C時，開啟有限量洩漏，氣壓維持在15?25pa，在45°C時 保溫8?12h。
【文檔編號】C07D501/12GK104059088SQ201410319118
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月7日 優先權日:2014年7月7日
【發明者】王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業有限公司