普拉洛芬的合成方法

2023-06-01 18:36:31

普拉洛芬的合成方法
【專利摘要】普拉洛芬的合成方法，保護了一種新化合物結構，可用於製備普拉洛芬，同時本發明保護了一種普拉洛芬新的製備方法。更為具體的，本發明以2-氯煙酸和對乙基苯酚為原料，經親核取代、關環、滷代、羰基還原、羥基消除、格氏反應、CO2插羰反應得到普拉洛芬。
【專利說明】普拉洛芬的合成方法
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種丙酸類非留體類抗炎藥普拉洛芬新的中間體及其新的製備方法。【背景技術】:
[0002]普拉洛芬是丙酸類非留體類抗炎藥，具有抑制前列腺素的生成和穩定細胞膜的作用。普拉洛芬1981年由Welfide公司(即原吉富製藥株式會社，現三菱製藥)開發上市，之後千壽製藥株式會社將其開發為滴眼液，1988年在日本上市，商品名為普南撲靈，主要用於外眼及眼前節炎症的對症治療。普拉洛芬對眼部炎症的治療效果好、有效率高，耐受性好，不會升高眼壓，副作用發生率僅為1.35%。
【權利要求】
1.化合物:
2.—種普拉洛芬的製備方法，具體如下:
3.如權利要求2所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(一):起始物(I)和(2)在NaOH或KOH條件下加熱至150°C~200°C反應得到中間體(3)的羧酸鹽，該羧酸鹽的水溶液用酸調節PH到3飛得到中間體(3)。
4.如權利要求3所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(一):起始物(I)和(2)在NaOH或KOH條件下加熱至170°C~180°C，得到中間體(3)的羧酸鹽，該羧酸鹽的水溶液用鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸調節PH到4得到中間體(3)。
5.如權利要求2所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(二)所述酸性脫水劑為多聚磷酸、三氟乙酐、P0C13、P205。
6.如權利要求2所述的一種普拉洛`芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(三):中間體(4)與N-溴代丁二醯亞胺或N-氯丁二醯亞胺在非質子有機溶劑中在自由基引發劑存在下生成中間體(5)或中間體(6)。
7.如權利要求6所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 所述的非質子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、CH2C12、CH3CH2C12、C1CH2CH2C1 ;所述的自由基引發劑選自過偶氮二異庚腈或偶氮二異丁腈。
8.如權利要求2所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(四)所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、異丙醇鋁-異丙醇體系。
9.如權利要求2所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(五):中間體(7)或中間體(8)與鹽酸異丙醇溶液或氫溴酸異丙醇溶液反應得到中間體(9)或中間體(10)的鹽；然後將其鹽經鹼化得到中間體(9)或中間體(10)。
10.如權利要求2所述的一種普拉洛芬新的製備方法，其特徵是: 步驟(六):中間體(9)或中間體(10)在N2保護下，與鎂和碘在THF或無水乙醚中在45°(T65°C下反應得到相應的格氏試劑；然後將所得格氏試劑的THF或乙醚溶液倒在過量的乾冰中，或者將所得格氏試劑的THF或乙醚溶液冷卻至_5±5 °C，通入二氧化碳；最後將反應液加入酸性水溶液得到普拉洛芬。
【文檔編號】C07D491/052GK103864804SQ201210543207
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月13日 優先權日:2012年12月13日
【發明者】李強, 李金祿, 王淑麗 申請人:天津金耀集團有限公司