帕博西尼的製備方法
2023-06-01 13:51:21
帕博西尼的製備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種帕博西尼(PalbOciclib，I)的製備方法，其製備步驟包括：2-乙醯基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在鹼性條件下發生環合反應生成1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)；中間體(II)與滷代環戊烷(III)在縛酸劑作用下發生取代反應生成N-環戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)；中間體(IV)與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)發生縮合反應生成6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中間體(VI)與硒酸鈉發生脫氫反應製得帕博西尼(I)。該製備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】帕博西尼的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備【技術領域】，特別涉及一種 可能用於治療乳腺癌的藥物帕博西尼的製備方法。
【背景技術】
[0002] 帕博西尼（Pa化ociclib)是由輝瑞（州zer)公司開發的一種細胞周期依賴性激酶 (CDK4/6)抑制劑，2013年4月獲得美國FDA的"突破性療法"資格。由於其III期臨床上 的良好表現，輝瑞公司於2014年8月向美國FDA提交上市申請，並獲得優先審查資格，用於 雌激素受體陽性巧R+)和人表皮生長因子受體2陰性（肥R2-)晚期乳腺癌的一線治療。該 藥的研究成功將為轉移性乳腺癌患者提供又一個重要選擇。因該藥還不具有標準的中文譯 名，故本 申請人:在此將其音譯為"帕博西尼"。
[000引 帕博西尼（Pa化ociclib, I)的化學名為；6-己醜基-8-環戊基-5-甲 基-2-[[5-(1-脈嗦基）-2-化巧基]氨基]化巧並[2, 3-d]嚼巧-7巧H)-麗，其結構式為：
[0004]
【權利要求】
1. 一種帕博西尼（I)的製備方法，
其製備步驟包括：2_乙醯基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在鹼性條件下發生環合反應生成 1，4, 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈；1，4, 5,6-四氫-2-甲 氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈與滷代環戊烷在縛酸劑作用下發生取代反應 生成N-環戊基-1，4, 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈；N-環 戊基-1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈與^[5-(1-哌 嗪基）-2-哌啶基]胍發生縮合反應生成6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌 嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮；6-乙醯基-8-環 戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮與硒酸鈉發生脫氫反應製得帕博西尼（I)。
2. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述環合反應原料2-乙醯基-2-丁烯 酸甲酯與丙二睛的投料摩爾比為1 : 0.5-1. 5。
3. 如權利要求1所述帕博西尼⑴的製備方法，所述環合反應所需的鹼為氫氧化鉀、氫 氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或氫化鈉。
4. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述取代反應原料滷代環戊烷中的滷 素為氟、氯、溴或碘。
5. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述取代反應的縛酸劑為三乙胺、批 陡、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡陡、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉。
6. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述縮合反應的原料N-環戊基_1，4， 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈與N-[5-(1-哌嗪基）-2-哌 啶基]胍的投料摩爾比為1 : 1.0-3. 0。
7. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述縮合反應的溫度為50-150°C。
8. 如權利要求1所述帕博西尼⑴的製備方法，所述脫氫反應的原料6-乙醯基-8-環 戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮與硒酸鈉的投料摩爾比為1 : 1.0-2. 0。
9. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述脫氫反應的溶劑為二甲亞碸，反應 溫度為 100-180°C。
10. 如權利要求1所述帕博西尼（I)的製備方法，所述1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲 基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈（II)與滷代環戊烷（III)發生取代反應的溶劑為二 氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環；所述2-乙醯 基-2-丁烯酸酯（II)與丙二睛發生環合反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇；所述 N-環戊基-1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙醯基-6-氧-3-吡啶甲腈（IV)與 N-[5-(l-哌嗪基）-2-哌啶基]胍（V)發生縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、醋酸、N，N-二 甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或二甲亞碸。
【文檔編號】C07D471/04GK104447743SQ201410691233
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司