用h5甲型流感病毒的多種進化支進行疫苗接種的製作方法
2023-06-01 12:44:36
專利名稱：用h5甲型流感病毒的多種進化支進行疫苗接種的製作方法
技術領域：
本發明涉及疫苗領域，以提供保護免遭流感病毒感染，具體地說提供保護以免流 感大流行。
背景技術：
疫苗中所用的流感病毒株每季不同。多年來，疫苗通常包含兩種甲型流感毒株 (Hmi和H3N2)和一種乙型流感毒株。為對付「抗原性漂移(antigenic drift)」，每年要更 換疫苗所用的精確毒株。比抗原性漂移更令人關注的是「抗原性轉變(antigenic shift) 」，其中流行的甲 型流感病毒的亞型從Hmi改變為H3N2。具體地說，預計在不遠的將來，甲型流感病毒的H5 亞型可能變得流行。由於人群對新血凝素亞型是免疫學原初的，則該抗原性轉變會導致流 感感染廣泛爆發。有可能導致廣泛爆發的流感毒株的特徵在於(a)與目前流行的人毒株 中的血凝素相比，其含有新的血凝素，即，有10年期間在人群中不明顯，或者以前根本未在 人群中見到的；(b)其能在人群中水平轉移；和(c)其對人具有病原性。在為H5毒株導致流感大流行作準備時，有人提出採用預流行疫苗(pre-pandemic vaccine)接種策略[1]。用目前的H5毒株(來自禽類)免疫患者以圖獲得大流行發生時 有用的免疫力，而不管同時可能發生的任何抗原性漂移。在2006年10月，賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)宣布了其候選預-流行疫 苗採用添加和不添加佐劑的形式，在各種抗原劑量下測試的結果。在2006年11月，諾華疫 苗公司(Novartis Vaccines)宣布已向歐洲管理當局申請批准添加佐劑的預流行疫苗。在 2007年6月，葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)宣布要給WHO捐獻5千萬劑量的H5W添 加佐劑的預流行疫苗，2008年2月，其PREPANDRIX 產品收到人用藥品EMEA委員會(EMEA，s Committee for Medicinal Products for Human Use)白勺iEffii^lM介。Μ.Η禾中ZfennFii^-T" Η5Ν1/Α/ 越南 /1194/04 毒株。
發明內容
2003年以來從動物和人分離的H5W病毒依據血凝素胺基酸序列分成極其相關病 毒的多個不同進化支(遺傳群(genetic group))。H5m/A/越南/1194/04毒株分類為進 化支1。本發明將多個進化支用於流感免疫接種。在本發明的第一方面，採用初免-加強免疫接種時間表，其中對象接受初免劑量 的H5甲型流感病毒的第一進化支和加強劑量的H5甲型流感病毒的第二進化支。例如，可 用進化支1抗原初免患者，用進化支2加強，或反之亦然。
類似地，可利用不同進化支(例如，進化支2)的H5疫苗給予早已接受第一進化支 (例如，進化支1)的H5疫苗的患者加強免疫接種。患者通常接受完整初免過程(例如，兩 劑量)的第一進化支疫苗。在第二方面，免疫原性組合物可包含多種H5甲型流感病毒進化支的血凝素抗原， 從而能同時對多種H5進化支免疫接種。因此，本發明提供針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對 象包含H5甲型流感病毒第一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然後(ii)給予該對 象包含H5甲型流感病毒第二進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第 二進化支彼此不同。本發明還提供針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括給予對象包含H5甲型流 感病毒第二進化支的免疫原性組合物，其中所述患者以前接受過包含H5甲型流感病毒第 一進化支的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不同。本發明還提供包含多種H5甲型流感病毒進化支(例如，2、3、4、5或6種不同進化 支)的血凝素抗原的免疫原性組合物。本發明還提供包含H5甲型流感病毒的至少兩種毒株(例如，2、3、4、5或6種不同 毒株)的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中第一 H5毒株和第二 H5毒株處於不同進化支 中。H5進化支本發明所用病毒的血凝素抗原屬於H5亞型，但在H5亞型內，它們屬於不同進化 支。2003年以來，在禽類中流行的大多數H5W病毒的血凝素(HA)序列分成不同系統 發生進化支。2004和2005年期間，在柬埔寨、泰國和越南流行的進化支1病毒在那些國家 導致人感染，2006年在泰國導致人感染。2003年以來，進化支2病毒在中國和印度尼西亞 的禽類中流行；2005和2006年。它們向西傳播至中東、歐洲和非洲。2005年後期以來，進 化支2病毒主要導致人感染。現已區分了進化支2的多種亞進化支(subclade)；其中的三 個一亞進化支1、2和3(
圖1)—的地理分布不同，迄今為止導致大量人病例。2006年8月到2007年3月，在禽類中繼續流行或再度出現的並且與非洲、亞洲和 歐洲的偶發人感染相關的H5m病毒的大多數HA序列分成以前指定的系統發生進化支和亞 進化支。進化支1病毒導致泰國和越南的禽類感染以及泰國的人感染。在印度尼西亞，進 化支2. 1病毒繼續在家禽中流行並導致人感染。進化支2. 2病毒已在非洲、亞洲和歐洲的 一些國家的禽類中爆發，並與埃及、伊拉克和奈及利亞的人感染有關。進化支2. 3病毒在亞 洲零星分離到，在中國和寮人民民主共和國導致人感染。此外，在亞洲的地方性爆發期間從家禽中分離到不屬於這些分類的少數病毒。這 些病毒分類為新興進化支(emerging clade)，其代表是A/鵝/貴陽/337/2006 (進化支4) 和A/雞/山西々/^。(^丨進化支7)。目前總共定義了 10種進化支(圖2)，編號為0-9。為本文引用，各進化支的原型毒株以及它們的血凝素基因的編碼序列如下所示
權利要求
一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型流感病毒第一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然後(ii)給予該對象包含H5甲型流感病毒第二進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不同，並且所述免疫原性組合物之一或二者含佐劑。
2.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然後(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不 同，並且所述免疫原性組合物之一或二者包含甲型流感病毒神經氨酸酶抗原。
3.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括給予對象包含H5甲型流感病毒第二 進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中該患者以前接受過包含H5甲型流感病毒第 一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不同，並且包 含第二進化支抗原的免疫原性組合物含佐劑和/或包含甲型流感病毒神經氨酸酶抗原。
4.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然後(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不 同，並且所述第一進化支不是進化支O。
5.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然後(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進化支彼此不 同，並且所述組合物之一或二者每劑含有< 15微克H5血凝素。
6.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述第一進化支是進化支1，所 述第二進化支是進化支2。
7.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述第一進化支是進化支2，所 述第二進化支是進化支1。
8.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述第一進化支是進化支1，所 述第二進化支不是進化支2。
9.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述第一進化支是進化支2，所 述第二進化支不是進化支1。
10.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述免疫原性組合物中至少一 種是裂解病毒粒子病毒。
11.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，所述免疫原性組合物中至少一 種包含甲型流感病毒神經氨酸酶。
12.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，包含第一進化支抗原的組合物 含佐劑。
13.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，包含第二進化支抗原的組合物 含佐劑。
14.如以上權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，包含第一進化支抗原的組合物 含佐劑，並且包含第二進化支抗原的組合物含佐劑。
15.一種免疫原性組合物，其包含來自H5甲型流感病毒一種以上進化支的血凝素抗原。
16.如權利要求15所述的組合物，其特徵在於，所述組合物包含來自H5甲型流感病毒 進化支1和2的血凝素。
17.如權利要求15或16所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含佐劑(例如，含亞微 米水包油乳液)。
18.如權利要求15-17中任一項所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有的每種進 化支的H5血凝素少於45微克。
19.如權利要求18所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有的每種進化支的H5血 凝素少於15微克，例如每種進化支7. 5微克或每種進化支3. 75微克。
20.如權利要求17-19中任一項所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有完整的病 毒粒子抗原和鋁鹽佐劑(例如，氫氧化鋁和/或磷酸鋁)。
21.如權利要求20所述的組合物，其特徵在於，用細胞培養物(例如，Vero細胞)培養 用作抗原來源的病毒，所述組合物不含卵白蛋白和卵類黏蛋白。
22.如權利要求17-19中任一項所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有裂解病毒 粒子抗原或純化的表面抗原和亞微米水包油乳液佐劑。
23.如權利要求17或22所述的組合物，其特徵在於，所述乳液包含角鯊烯。
24.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有每種H5進化支的7.5 微克HA。
25.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物含有每種H5進化支的3.75 微克HA。
26.如權利要求15-25中任一項所述的組合物，其特徵在於，所述組合物是2-價疫苗組 合物。
全文摘要
2003年以來從動物和人分離的H5N1流感病毒根據血凝素胺基酸序列分成不同進化支。按照本發明，多種進化支用於流感免疫接種。因此，提供了初免-加強免疫接種時間表，其中對象接受初免劑量的H5甲型流感病毒的第一進化支和加強劑量的H5甲型流感病毒的第二進化支。還提供了包含H5甲型流感病毒一種以上進化支的血凝素抗原的免疫原性組合物。
文檔編號A61K39/145GK101969995SQ200880125600
公開日2011年2月9日 申請日期2008年11月25日 優先權日2007年11月26日
發明者A·珀達, R·拉普奧裡 申請人:諾華有限公司