達福普汀/奎奴普丁與頭孢匹羅的組合形式的製作方法

2023-06-01 16:31:21

專利名稱：達福普汀/奎奴普丁與頭孢匹羅的組合形式的製作方法
技術領域：
本發明涉及奎奴普丁和達福普汀與頭孢匹羅的組合形式，它們顯示出同時具備抑菌作用與殺菌作用的協同作用。
本發明還涉及用於腸胃道外給藥的奎奴普汀和達福普汀與頭孢匹羅結合的可注射藥物組合物，以及本發明組合形式的目的活性組分包裝藥盒。
歐洲專利EP 248 703描述了下式所示B組鏈陽性菌素衍生物 以及它們與下述結構的A組鏈陽性菌素衍生物的組合 A組鏈陽性菌素衍生物在歐洲專利EP 191 662中得到更詳細的描述。
奎奴普丁，原始黴素I衍生物(B組鏈陽性菌素)，和達福普汀，原始黴素II衍生物(A組鏈陽性菌素)是Synercid的組分 奎奴普丁 達福普汀Synercid(奎紐普丁/達福普汀)是一種對大多數革蘭氏陽性病菌，特別地抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、大環內酯物-lincosamide-B組鏈陽性菌素敏感的金黃色葡萄球菌(MLSB)和抗萬古黴素的屎腸球菌(VREF)有效的可注射組合(30/70)。在許多出版物[《藥物療法年報》(The Annals of Pharmacotherapy)，29，1022-1026(1995)；《微生物的藥物抗性》(Microbial Drugresistance)，1，223-234(1995)；《抗微生物劑化學治療劑》，39，1419-1424(1995)等]中列出了其抗菌活性，特別地對抗萬古黴素的病菌的抗菌活性。但是，Synercid失去了對於大環內酯物-lincosamide-B組鏈陽性菌素組B抗生素具有構成(constitutive)抗性(C-MLSB抗性)的葡萄球菌的殺菌活性。
國際申請WO98/22107描述了穩定的藥物組合物的製備方法，這種組合物含有呈鹽形式的奎奴普丁/達福普汀組合，這種組合通過添加至少化學計量的甲磺酸或鹽酸在pH為3.5-5條件下得到。
在臨床環境下，如果感染部位不存在適當的達福普汀濃度，某些細菌(例如C-MLSB抗性MRSA)可能使奎奴普丁/達福普汀組合的功效受到影響。用於解決這個問題的途徑之一是在24小時期間增加奎奴普汀/達福普汀給藥次數或應用連續灌注系統。
頭孢匹羅(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙醯胺基]-3-(1-吡啶並甲基)-3-cephem-4-甲酸硫酸鹽[Martindale，第32版，Kathleen Parfitt出版社]是β-內醯胺，第4代頭孢菌素類，與這類的其它產品相比，對於甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)具有良好的活性。通常在3-5分鐘內通過靜脈內注射經腸胃道外給藥或在20-30分鐘內通過滴注給藥，根據感染嚴重程度，以頭孢匹羅-硫酸鹽劑量為每12小時1-2克給藥。這尤其適用於治療尿道、呼吸道感染、皮膚感染以及敗血病和免疫力減弱感染。
現在發現，作為本發明目的的奎奴普丁/達福普汀與頭孢匹羅的組合在治療非常難以治療或以患者生命為治療代價的感染治療中可能具有特別的意義，這些感染需要快速有效的殺菌活性，如同顯示出抗菌作用的協同作用的組合的情況。
這種協同作用帶來明顯地更高的效能，例如能夠降低奎奴普汀/達福普丁或頭孢匹羅濃度，或增大抑制或根除所述細菌(更特別地對多抗性葡萄球菌，如抗新青黴素的菌株)所需劑量的給藥間隔。這種協同作用還能夠治療在單一藥物治療時給藥各種活性組分均未產生任何效率的感染。
Synercid(奎奴普汀/達福普汀，下面稱其為Q-D)和頭孢匹羅在大鼠體內對具有C-MLSB抗性MRSA的實驗心內膜炎分別進行了試驗。
基於研究的微生物，沒有任何產品在活體內在單一治療時顯示出功效。相反地，(奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合對於90％以上經過治療的大鼠是有效的。
(奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合是特別有意義的，因為對於需要對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病菌同時進行治療的患者而言，這種組合還適合於成為一種優選的治療方法。
實驗測定材料與方法下面描述動物活體外與活體內進行的研究。
被測試的微生物是C-MLSB抗性MRSA的兩種臨床分離物在鼠的實驗性心內膜炎中預先在活體外與活體內表徵的菌株AW7和P8。
使用瓊脂板上培養物進行活體外研究與CMIs(最小抑制濃度)測定[《Antimicrob.Agents Chemother.，》39 1419-1424(1995)]。
為了研究實驗性的心內膜炎，使用105CFU/毫升待試驗生物體的接種物感染具有[根據由Heraief等人《Infect.Immunol.，》37，127-31(1982)描述的方法產生的]主動脈贅生物的200克Wistar雌性大鼠，105CFU/毫升相應於10倍於用於在至少90％未治療對照鼠體內產生心內膜炎的最小接種物。
在細菌感染後12小時開始治療；這樣繼續5天。根據在《Antimicrob.Agents Chemother.，》39 1419-1424(1995)中描述的方法，使用帶有可編程序泵(泵44；Harvard Apparatus公司)的永久性靜脈導管供給抗生素。進行的治療模擬在人體中的動力學，通過每12小時靜脈內給藥7毫克/千克奎奴普汀/達福普汀，或每12小時靜脈內給藥2克頭孢匹羅導致這一動力學現象。選擇了奎奴普汀/達福普汀相對地不太高的劑量，以便在必要時證明與頭孢匹羅的協同作用。
在治療實驗之前，用插入導管但未感染的動物模擬了奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合的人體動力學。在這些初步實驗中，藥物動力學曲線的每個點是在6隻不同鼠體內所測量濃度的平均值(±標準偏差)。在生物試驗(對於奎奴普汀/達福普汀，使用藤黃微球菌，對於頭孢匹羅，使用枯草桿菌ATCC 6633)中測量了血清中產品濃度。
在治療開始後1小時，在鼠的血清中奎奴普汀/達福普汀濃度是5毫克/升，並且逐漸降低，在直至6小時後不可檢測的濃度為止。在治療開始後5分鐘，頭孢匹羅濃度是160.6±19.7毫克/升，並且逐漸降低直至在12小時後達到2.2±1.4毫克/升為止。這些值與這些活性組分在人體內觀察的治療水平相符。另外，在每個治療實驗期間，在藥物動力學的每個參比時間裡隨機取3隻大鼠體內，控制這些濃度。
在治療開始時宰殺這些對照鼠，而在最後一次給藥抗生素後24小時宰殺經過治療的大鼠。在滅菌條件下解剖贅生物後測量贅生物中的細菌密度，稱重，在1毫升鹽溶液中均化，然後在放到板上之前稀釋這種溶液(稀釋一組)，以便計算菌落數。在35℃培養48小時後測定在板上增加的菌落數。以組織的log10CFU/g表示贅生物中的細菌密度。最小檢測水平是≥2log10CFU/g贅生物。還證實了出現抗性的或然性。藉助採用Dunn方法補充的Kruskal-Wallis方法，比較在不同組的贅生物中的平均細菌密度。P≤0.05時，這些差被認為是顯著的。
結果對於MRSA的AW7和P8菌株而言，奎奴普汀/達福普汀最小抑制濃度(CMIs)每種菌株都是0.5毫克/升，頭孢匹羅的CMIs對於AW7為4毫克/升，對於P8為2毫克/升。
MRSA的AW7和P8菌株的菌群在含有多達60毫克/升頭孢匹羅的板上可能增加。往板上添加亞抑制濃度(1/4CMI-非有效濃度)的達福普汀/奎奴普汀組合後，觀察到AW7菌株在含有濃度≥5毫克/升頭孢匹羅的板上沒有增加，P8菌株在含有濃度≥15毫克/升頭孢匹羅的板上沒有增加。
下面附圖
I說明了這種協同作用。
在大鼠的實驗性心內膜炎中活體內研究同樣能夠證明協同作用。
下面附圖II表明在單一治療時無論是奎奴普汀/達福普汀，還是無頭孢匹羅對由於MRSA的AW7和P8菌株導致的主動脈心內膜炎均未產生顯著效果(P＞0.05)；與此相反，奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合對其中每種都顯示顯著效果(P＜0.05＝(在80％以上的情況下，log10CFU/g贅生物≤2)，同樣如下表所示。
因此，採用這樣一種組合治療能夠一方面達到單一治療時不能達到的效率，和/或另一方面能夠使用較低劑量的組合產品，或選擇給藥之間較寬的間隔，還具有比單一治療所達到的更好的(抑菌和殺菌)功效。特別地，在嚴重感染(例如像心內膜炎)的情況下，這種協同作用能夠使用一般劑量的頭孢匹羅，而沒有協同作用組合時，為了達到這種效率，需要將劑量提高到未使用頭孢匹羅的水平。
患者給藥的活性組分(Synercid奎奴普汀+達福普汀的組合)劑量是每12小時5-15毫克/千克，但一般地和優選地是每8小時5-7.5毫克/千克。
通常向患者給藥頭孢匹羅的劑量是根據感染嚴重程度每天直接靜脈內2次滴注或2次注射2-4克，即每12小時1-2克。
在上面的組合中，奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅的組合有利地可以通過連續注入或多次給藥用於治療患者。選擇的劑量取決於待治療的細菌感染情況和所尋求的協同效果。
當這種協同作用藉助這種組合能夠達到對使用一種或另一種活性組分通過單一治療無法治療的病菌產生效果時，組合的劑量可以在單一治療時通常使用的劑量範圍內選擇，或如果必要，根據感染性狀在小的劑量範圍內選擇。即每天奎奴普汀/達福普汀的劑量範圍為15-30或60毫克/千克，或以分次或連續注射的劑量範圍為10-30或60毫克/千克，每天直接靜脈內2次滴注或2次注射頭孢匹羅的劑量範圍為2-4克。
當這種協同作用藉助這種組合能夠以較低的奎奴普汀/達福普汀和/或頭孢匹羅的劑量治療細菌感染，因此較少地可能產生副作用(例如在呈現較小抗性的病菌的情況下)時，奎奴普汀/達福普汀和頭孢匹羅組合的劑量可以在對於在單一治療時可使用最大劑量減小的範圍內進行選擇。即奎奴普汀/達福普汀的劑量的分次或連續注射劑量為10-22.5毫克/千克直至最高30毫克/千克，頭孢匹羅2次滴注或2次直接靜脈內注射的劑量為2-4克。
應當理解，這些組合可以包括多種類型的給藥方式如同時共同給藥、在不同時間相繼給藥或通過多管腔導管給藥(多管道)。
對於這種治療，奎奴普汀/達福普汀配方可呈液體、凍幹或凍結形式存在。
凍幹組合物在使用時溶於用於形成注射製劑的水(ppi水)，或溶於任何其它相容的可注射介質，特別地含葡萄糖的介質(例如5％葡萄糖水溶液)中，或非限制性地，溶於葡聚糖溶液、聚乙烯基吡咯烷酮溶液或聚山梨醇酯80溶液中。根據本發明的一種優選方式，這些配方中間經下面被稱作「濃縮物」的濃溶液(50-250毫克/毫升，優選地約100毫克/毫升)製成溶液；這種溶液在使用時稀釋在一種介質中用於注射，例如前面以滴注形式給藥所描述的；還可能在ppi水中溶解凍乾產品，然後將如此得到的濃縮物稀釋在所選擇的注射介質中。
這些藥物組合物可以用開始製備的溶液(5-250毫克/毫升)或預先稀釋的溶液(例如用於製備凍結囊)進行凍結。它們在使用時去凍結，然後，如果必要進行稀釋。這些溶液為含有5-250毫克/毫升活性組分的液態。在使用時它們稀釋直到濃度0.5-10毫克/毫升。
根據本發明，任選地呈濃溶液形式或呈稀釋溶液形式的奎奴普汀/達福普汀配方，在注射時可以與頭孢匹羅溶液組合以便同時給藥。這種組合可以以其中一個袋含有處於其注射介質中的奎奴普汀/達福普汀、另一個袋含有頭孢匹羅溶液的2個滴注袋形式進行，或通過使用其中一個含有奎奴普汀/達福普汀、另一個含有頭孢匹羅溶液的2個注射器進行這種組合或者作為可供選擇替代的方法，這種組合可以通過採用一種處在袋中的活性組分以及處在注射器中的另一種活性組分完成。
應當理解，奎奴普汀/達福普汀和頭孢匹羅配方的藥盒包裝也屬於本發明的範圍。
任何包裝藥盒形式都適合，特別地作為實例，其中包括雙瓶組合包裝、含有活性組分的滴注袋形式的包裝，其中一種活性組分被包含在滴注袋中，另一種活性組分被包含在瓶或安瓿中的包裝形式，活性組分之一(例如含有奎奴普汀/達福普汀凍乾物)被包含在一個或多個瓶中而另一種活性組分被包含在一個瓶或安瓿中的包裝形式。雙腔注射器類的設備也被證實特別適合。
應當理解，本發明還可以應用於其它原始黴素衍生物，例如像在歐洲專利EP 133 097、EP 135 410、EP 191 662、EP 248 703、WO 99/43699和WO 99/05165中描述的衍生物。
權利要求
1.具有協同作用的組合，其特徵在於它由奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合構成。
2.用於與頭孢匹羅組合的奎奴普汀和達福普汀腸胃道外給藥的可注射藥物組合物。
3.權利要求2的可注射藥物組合物，其特徵在於它們用於靜脈內給藥。
4.權利要求1的組合，其特徵在於奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅可同時或相繼給藥。
5.奎紐普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合的包裝藥盒。
6.權利要求5的包裝藥盒，其特徵在於這種藥盒用於腸胃道外給藥。
7.權利要求6的包裝藥盒，其特徵在於它涉及雙瓶，含有活性組分的滴注袋，其中一種活性組分被包含在滴注袋、而另一種活性組分被包含在瓶或安瓿，其中一種活性組分被包含在一個或多個瓶中、而另一種活性組分被包含在一個瓶或安瓿中，或具有雙腔的注射器。
全文摘要
具有協同作用的組合，其特徵在於它由奎奴普汀/達福普汀與頭孢匹羅組合構成，以及組合物與裝有它們的包裝藥盒。
文檔編號A61K31/55GK1449290SQ01814857
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月2日 優先權日2000年8月3日
發明者C·菲戈, P·默萊隆, J·沃伊拉莫茲 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司