新的製備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體的製作方法

2023-06-03 18:55:31 3

專利名稱：新的製備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體的製作方法
技術領域：
本發明的主題是新的製備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體。
因此，本發明的主題是製備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中，R1代表氫原子、含有1-4個碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能團或被滷原子任意地取代，或者R1代表含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基，R2代表含有1-4個碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地帶有一個或多個雙鏈並被一個或多個任意地保護的羥基或酮官能團、被一個或多個滷原子、被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基或烷氧基、或被一個或多個含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基任意地取代，所述方法的特徵在於，在至少可部分地與水混溶的溶劑中，在水存在下，用氧化劑處理式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ)化合物，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，使式(Ⅲ)化合物在酸性或鹼性介質中進行溶劑分解作用，然後，適當的話，進行任意地存在的保護的羥基和酮官能團的脫保護反應。
當R1代表烷基時，它優選為甲基或乙基。
當R1代表被氧化了的官能團取代的烷基時，它優選為羥甲基、羥乙基、甲醯基或乙醯基。
當R1代表被含氮的官能團取代的烷基時，它優選為氰基、氨甲基或氨乙基。
當R1代表被滷素取代的烷基時，它優選為-CH2-滷素基團，其中的滷素代表氯、氟或溴原子。
當R1代表鏈烯基時，它優選為乙烯基或烯丙基。
當R1代表炔基時，它優選為乙炔基。
R2優選代表甲基或乙基。
當核A、B、C和D帶有一個或多個雙鍵時，它們優選是在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)位的雙鍵或是在3(4)和5(6)或在4(5)和6(7)位或在1(2)和4(5)位的共軛雙鍵體系或是1、3、5三個雙鍵的芳族體系或是1(2)、4(5)、6(7)三個雙鍵的體系。
當環A、B、C和D被一個或多個羥基官能團取代時，它優選是在3位、9位或11位的羥基。當羥基官能團被保護時，它優選是以下列形式保護的有機酸酯類如乙酸酯或甲酸酯，或低級烷基醚類如甲基醚或乙基醚，甲矽烷基化的醚類如三烷基甲矽烷基如三甲基甲矽烷基或二甲基叔丁基甲矽烷基、三芳基甲矽烷基如三苯基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基如二苯基叔丁基甲矽烷基的醚類，或也可以是四氫吡喃基醚。
當環A、B、C和D被一個或多個酮官能團取代時，它優選是在3位或11位的酮官能團。當3位的酮官能團被保護時，它優選是以環狀或非環狀的縮酮或酮縮硫醇的形式或以烯醇醚的形式或也可以是以肟的形式保護的。當11位的酮官能團被保護時，它優選是以烯醇醚的形式保護的。
當環A、B、C和D被一個或多個滷素取代時，它優選是在6位或9α位的氟、氯或溴原子。
當環A、B、C和D被一個或多個烷基取代時，它優選是在2、6、7、16α或16β位的甲基或乙基。
當環A、B、C和D被一個或多個烷氧基取代時，它優選是在3或11β位的甲氧基或乙氧基。
當環A、B、C和D被一個或多個鏈烯基取代時，它優選是例如在11β位的乙烯基或烯丙基。
當環A、B、C和D被一個或多個炔基取代時，它優選是例如在11β位的乙炔基。
具體地說，本發明的一個主題是如上定義的方法，其特徵在於，在開始時，所用的式(Ⅱ)化合物相應於式(Ⅱ′)
式中R1′代表氫原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)或3(4)和5(6)或4(5)和6(7)或1(2)和4(5)或1、3、5或1(2)、4(5)和6(7)位任意地帶有一個或多個雙鍵並在3、9和/或11位任意地被一個或多個羥基取代，在3和/或11位任意地被一個或兩個酮官能團取代，在6和/或9α位任意地被一個或兩個氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一個或多個甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一個或多個甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。
本發明的一個更具體的主題是如上定義的方法，其特徵在於，在開始時，所用的式(Ⅱ)化合物相應於式(Ⅱ″)
式中，或者9(11)位的虛線代表第二個鍵，R3和R4代表氫原子;或者虛線不代表第二個鍵，R3代表氫原子、β-羥基或氧代基，R4代表氫原子，或者R3代表氫原子，R4代表α-羥基。
因此，本發明的一個更具體的主題是如上定義的方法，其特徵在於，在開始時，使用
在本發明的方法中所用的氧化劑可以選自過酸如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過琥珀酸、過鄰苯二甲酸、過甲酸或過鎢酸;單獨地或在六氯或六氟丙酮存在下使用的過氧化氫;或在催化量的乙醯丙酮釩存在下使用的氫過氧化物如叔丁過氧化氫。特別優選的是過酸，尤其是過鄰苯二甲酸。
不言而喻，不超出本發明的範圍，可以使用通過過氧化氫對相應的酸或酸酐的作用而臨時製備的過酸。
所用的溶劑可以是醇如甲醇、乙醇、異丙醇;醚如四氫呋喃、二噁烷;酯如乙酸乙酯;酮如丙酮、甲乙酮;醯胺如二甲基甲醯胺。它也可以是例如乙腈或乙酸。特別優選的是鏈烷醇類。
適當的話，操作可以在相轉移劑存在下進行，相轉移劑可以是例如氯化三乙基苄基銨或溴化甲丁銨。式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用優選是在鹼或強的含水酸存在下進行的醇解。所說的鹼是例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼可以催化量使用。強的含水酸可以是無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸。
所用的醇優選為甲醇或乙醇。
溶劑分解作用也可以是用上述鹼進行的水解。
如上所述，在本發明方法開始時，可以使用其中任意地存在的羥基和酮官能團是被保護的式(Ⅱ)化合物。不言而喻，根據保護基的性質，不管它們在鹼性還是酸性介質中是敏感的，所得到的式(Ⅲ)然後是式(Ⅰ)化合物都將可能含有保護的官能團，如果想避免這種情況，就得選擇合適的保護基。當然，這種選擇在本技術領域專業人員的能力範圍之內。
本發明還有一個主題是如上所定義的方法，其特徵在於，操作是在不分離中間體式(Ⅲ)化合物的情況下進行的。
優選的實施條件與上面具體說明的那些條件相同。
特別要指明的是，在對式(Ⅲ)的甲酸酯進行溶劑分解之前對介質的氧化能力進行中和可能是優選的。
式(Ⅱ)化合物通常是已知的，具體械述在歐洲專利0，023，856中。一些含有羥基或酮官能團的式(Ⅱ)化合物可能只以保護的形式或去保護的形式描述過。當然，從已知化合物製備一種或另一種形式在本技術領域專業人員的能力範圍之內。
用過酸對式(Ⅱ)的烯-醯胺進行的氧化反應已是過去為製備化合物(Ⅰ)所進行的試驗的主題。具體可以參考公開物Nedelec and coll.J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1981)，P775。該文件指出，對含有芳環的化合物所進行的試驗是不成功的，因為它們導致了17位的鏈的斷裂，形成了相應的17-氧代衍生物。應用幹孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮的另一個該類型的試驗已描述在下文的實驗部分中。
根據上述公開，按照Barton和Coll.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，(1975)，1242所述的方法，只可能用特殊試劑四乙酸鉛在17位鏈上引入氧化的官能團。該方法直接在17α，21位形成了二乙酸酯。歐洲專利申請0，336，521也正是使用這一特殊方法來氧化9α-OH衍生物的，並且該文件指出，所述試劑最好在無水介質中使用。
事實證明，17位的特殊的烯醯胺鏈的形成對於氧化劑，特別是過酸，是極其脆弱的，並且，自Nedelec和coll.公開以來，已經知道構成在重新構造可的松類的17位鏈時的最好中間體的那些烯醯胺必需使用特殊的試劑，該試劑首先是羥基化試劑，而不是氧化劑。
本申請的方法證明，在對該類型反應來說是非顯而易見的條件下，即在水存在下，具體地講用過酸，因此在工業條件下，可以以良好的收率氧化式(Ⅱ)的烯醯胺，以得到相應的17α，21-二羥基衍生物，因此，本發明的方法廢除了這種假定。本發明的方法直接形成了21位的單甲酸酯[化合物(Ⅲ)]，它很容易水解，特別是在鹼性或酸性介質中被醇解。
最後，本發明的主題是作為新的工業化合物、特別是作為實施本發明方法所必需的中間體的式(Ⅲ′)化合物
式中，R1′、R2′和核A、B、C和D如上所定義，但其中各基團定義如下的化合物除外R2′代表甲基，而或者R1′代表甲基，1位和4位存在兩個雙鍵，3位為氧代基，11位為羥基或氧代基或11位為羥基及16β位為甲基，或者R1′代表甲基，4位為雙鍵，3位為酮基及11位為氫、羥基或氧代基，或者R1′代表甲基，3位為羥基及11位為氧代官能團，或者R1′代表氫，4位為雙鍵及3位為酮基，本發明的最後一個目的特別是下二式化合物
按照本發明得到的式(Ⅰ)化合物或為已知具有治療性質的化合物或是已知可用於製備有治療活性的化合物的中間體。
下列實施例具體說明本發明，但不是限制本發明。
實施例111β、17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(氫化可的松)步驟A21-甲醯氧基-11β、17α-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮將0.81克20-甲醯氨基-11β，21-二羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮、6.4毫升水和6.4毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起。在22-23℃和攪拌條件下加入0.8毫升50%過鄰苯二甲酸(在40℃用15分鐘時間將2克鄰苯二甲酸酐溶解在1毫升50%過氧化氫和2毫升甲醇和混合物中得到)，攪拌1.5小時後，加入另外0.8毫升過鄰苯二甲酸，4小時後，再加入0.5毫升過鄰苯二甲酸。攪拌3小時後，將所得混合物冷卻到5℃，分出結晶物，用水洗滌，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後乾燥。得到0.586克所需產物。
IR光譜(液體石蠟)3420和3315cm-1(OH)，1735、1715和1625cm-1(C＝O甲酸酯，20-酮基和△4-3-酮基)。
NMR譜(DMSO)
18-CH30.77(s);19-CH31.37(s);H114.27(m);1H(流動氫原子)4.36(d)和5.44(s);CO-CH2-O4.83(d)和5.18(d);H45.56(s);-CHO8.33(s)。
步驟B11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(氫化可的松)將0.575克步驟A得到的產物和10毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起，然後加入0.05克碳酸鉀。將混合物攪拌30分鐘，然後加入0.7毫升1N硫酸。減壓濃縮，殘留物在矽膠上用氯仿-甲醇混合物(95-5)洗脫層析。以此方式，得到0.502克氫化可的松。
m.p.＝210℃。[α]D＝+151.6°(c＝1%EtOH)。
實施例2在無水介質中的試驗將0.05克20-甲醯氨基-11，21-二羥基孕甾-4.17(20)-二烯-3-酮和0.5毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起。在環境溫度下加入0.05克過鄰苯二甲酸，並將所得混合物攪拌20小時。在溶劑體系二氯甲烷-甲醇(95-5)中的反應介質的層析分析表明，不存在起始產物，完全不存在氫化可的松21-甲酸酯，通過與參照樣品比較鑑定，存在大量的11β-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮。
Rf＝0.39NMR譜(CDCl3，300MHz)1.17(s)18-CH3;1.47(s)19-CH3;4.47(q)H11平伏氫;5.70(d)H4。
製備20-甲醯氨基-11β，21-二羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在惰性氣體氣氛下和環境溫度下，將9克3-乙氧基-11β，21-二羥基-20-甲醯氨基孕甾-3，5，17(20)-三烯(描述在歐洲專利023856中)溶解在含5%水的90毫升乙酸中，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻至大約0℃，緩慢地加入140毫升22°Be氨水。用氯仿提取。有機相用水洗滌，乾燥，蒸乾。得到8.1克所需產物，在矽膠上用氯仿-甲醇混合物(95-5)洗脫進行層析純化。
m.p.＝約238℃。D＝+91°±2.5°(c＝0.5%，乙醇)。
IR光譜(液體石蠟)3435-3242cm-1(NH/OH);1665-1655cm-1(C＝O);1610-1523cm-1(C＝C共軛-NH形變)。
實施例317α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮步驟A21-甲醯氧基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在環境溫度下，將2克20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在20毫升水和20毫升甲醇中進行攪拌，在23℃用3.5小時緩慢地引入得自2.66克過鄰苯二甲酸酐、4毫升甲醇和1.9毫升50%過氧化氫的7毫升過酸，繼續攪拌2小時。在攪拌下用1小時時間向反應介質中加入20毫升水，攪拌得到的懸浮液，然後分離，用甲醇-水(1-1)混合物洗滌，減壓乾燥，得到1.4克粗產物，在矽膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇85-15，然後80-20)，得到0.9克所需產物。m.p.＝186℃。
IR光譜3615cm-1OH(+締合的);1739cm-1
O;1722cm-120-酮;1661cm-13-酮△4;1615cm-1C＝C。
步驟B17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-酮在惰性氣氛下，將0.27克步驟A製得的產物在5毫升甲醇中混合30分鐘，加入20毫克碳酸鉀，攪拌30分鐘，加入10毫升水，攪拌10分鐘，分出沉澱，用水洗滌，減壓乾燥，收集得到0.204克所需產物。
IR光譜(CHCl3)3615cm-1(OH);1708-1661cm-1(C＝O);1615cm-1(C＝C)。
20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮步驟A3-乙氧基-3，5-雄甾二烯-17-酮在惰性氣氛下，在50毫升原甲酸乙酯存在下，於65℃將50克雄甾-4-烯-3，17-二酮在150毫升乙醇中進行攪拌。完全溶解後，加入2.5毫升硫酸乙醇溶液(0.2毫升/100毫升)。反應1小時同時允許溫度降至60℃然後降至50℃後，開始發生結晶，用1.5小時冷卻至25℃，然後加入10毫升水，攪拌1.5小時，再加入10毫升水，繼續攪拌40分鐘，分離出形成的沉澱，用水-乙醇混合物(先用25-75，再用50-50)洗滌，減壓乾燥，得到46.5克所需產物。
IR光譜(CHCl3)1732cm-1(17-酮);1652-1626cm-1
步驟B3-乙氧基-20-甲醯氨基孕甾-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯將7克叔丁基鉀溶於38毫升四氫呋喃中，將混合物冷卻至0°/+5℃，用20分鐘時間加入6.8毫升異氰基乙酸乙酯在38毫升四氫呋喃中的溶液，攪拌15分鐘，用30分鐘時間加入15克步驟A製得的產物在75毫升四氫呋喃中的溶液。將整個混合物保持在0°/+5℃下4小時，加入氯化銨水溶液(7.5克/75毫升)，然後在環境溫度下於減壓下部分濃縮。向所形成的懸浮液中加入80毫升水，分出沉澱物，用水洗滌，在35°和減壓下乾燥，得到20.7克所需產物。
IR光譜(CHCl3)3415cm-1和3390cm-1(NH);1695cm-1(C＝O);1652和1626cm-1(C＝C)。
步驟C20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在惰性氣氛下，將10毫升氫化鋁鋰在100毫升四氫呋喃中冷卻至-5℃，加入10克步驟B中得到的產物，然後在0℃下攪拌1.5小時。加入2克氯化銨，然後用50分鐘時間加入40毫升25%的氯化銨溶液，同時允許溫度返回到大約+10℃。攪拌15分鐘，然後分離出沉澱物，用二氯甲烷-甲醇(1-1)混合物洗滌，蒸發溶劑，得到10克粗產物，將該產物溶於50毫升氯仿中，加入5毫升水和5毫升乙酸，攪拌1小時，再加入5毫升乙酸，將整個混合物攪拌5小時。加入2N氫氧化鈉中和混合物，然後傾析，用二氯甲烷提取水相，乾燥提取液，減壓下除去溶劑。在矽膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇3%→12%)，得到2.75克所需產物。
IR光譜(CHCl3)3610cm-1(OH);3440cm-1(NH);1672cm-1(共軛酮+甲醯基);1616cm-1(C＝C)。
實施例417α，21-二羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮步驟A21-甲醯氧基-17α-羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮在環境溫度下，將0.4克20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮在4毫升水和2毫升甲醇中進行攪拌。在23℃用4.5小時緩慢地引入由0.532克過鄰苯二甲酸酐、0.8毫升甲醇和0.4毫升50%過氧化氫製得的1.2毫升過酸，在45℃進行攪拌。將反應介質保持在攪拌下，然後用1小時時間加入4毫升水，將所得的懸浮液攪拌30分鐘，分離，用甲醇-水(75-25)混合物洗滌，減壓下乾燥，收集得到0.18克粗產物，該產物含有所需產物和相應的α9，(11)環氧化物。
IR光譜3614cm-1OH(+締合的);1740cm-1甲醯基;1722cm-120-酮;1666cm-13酮△4;1616cm-1C＝C。
步驟B17α，21-二羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮在惰性氣氛下，將100毫克步驟A製得的混合物與1.9毫升甲醇混合30分鐘，加入7.2毫克碳酸鉀，攪拌30分鐘，加入5毫升水，攪拌15分鐘，分出沉澱物，用水洗滌，減壓乾燥。在矽膠上層析(洗脫劑氯仿-異丙醇95-5)後，得到43毫克所需產物和35毫克相應的α9(10)環氧化物。
cortinene的IR光譜(CHCl3)3520-3480cm-1(OH);1710-1660cm-1(C＝O);1610cm-1(C＝C)20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的製備步驟A3-乙氧基-3，5，9(11)-雄甾三烯-17-酮用50克雄甾-4，9(11)-二烯-3，17-二酮開始，如製備3步驟A那樣操作。得到37.4克所需產物。
IR光譜(CHCl3)1732cm-1(17-酮);1656-1629cm-1(3(EtO)3，5-二烯)。
步驟B3-乙氧基-20-甲醯氨基孕甾-3，5，9(11)，17(20)-四烯-21-酸乙酯用15克上述步驟A製得的產物，如製備3步驟B那樣操作，得到20.1克所需產物。
IR光譜(CHCl3)3417cm-1和3389cm-1(NH);1697cm-1(C＝O);1656和1629cm-1(C＝C)。
步驟C3-乙氧基-20-甲醯氨基-21羥基孕甾-3.5.9(11)，17(20)-四烯將2.8毫升氫化鋁鋰在25毫升四氫呋喃中冷卻至0°/-5℃，用30分鐘時間向其中加入2.5克步驟B製得的烯胺。攪拌15分鐘，用45分鐘加入1.6毫升30%磷酸一納水溶液，加入10毫升四氫呋喃，將懸浮液攪拌1.5小時，同時允許溫度升至環境溫度。過濾並依次用四氫呋喃-氯仿(1-1)混合物和氯仿-乙醇(2-1)混合物洗滌後，從濾液中蒸發溶劑，殘留物在矽膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇92.5-7.5，含2‰三乙胺)後，得到1.49克所需產物。
IR光譜(CHCl3)3437cm-1(NH);1608cm-1(C＝O);3612cm-1(OH);1657和1629cm-13(EtO)3，5-二烯。
步驟D20-甲醯氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮在惰性氣氛下，將5毫升99.5%乙酸加到在5毫升水中的1克步驟C獲得的產物中，攪拌3.5小時。將整個混合物倒入水/冰混合物中，加入2.9克碳酸氫鈉，用二氯甲烷提取水相，乾燥提取液，蒸掉溶劑，殘留物在矽膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇92-8)，回收得到0.55克所需產物。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中，R1代表氫原子、含有1-4個碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能團或被滷原子任意地取代，或者R1代表含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基，R2代表含有1-4個碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地帶有一個或多個雙鏈並被一個或多個任意地保護的羥基或酮官能團、被一個或多個滷原子、被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基或烷氧基、或被一個或多個含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基任意地取代，所述方法的特徵在於，在至少可部分地與水混溶的溶劑中，在水存在下，用氧化劑處理式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ)化合物，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，使式(Ⅲ)化合物在酸性或鹼性介質中進行溶劑分解作用，然後，適當的話，進行任意地存在的保護的羥基和酮官能團的脫保護反應。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，開始時使用相應於式(Ⅱ′)的式Ⅱ化合物，
式中R1′代表氫原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)或3(4)和5(6)或4(5)和6(7)或1(2)和4(5)或1、3、5或1(2)、4(5)和6(7)位任意地帶有一個或多個雙鍵並在3、9和/或11位任意地被一個或多個羥基取代，在3和/或11位任意地被一個或兩個酮官能團取代，在6和/或9α位任意地被一個或兩個氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一個或多個甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一個或多個甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於，開始時，使用相應於式(Ⅱ″)的式(Ⅱ)化合物，
式中，或者9(11)位的虛線代表第二個鍵，R3和R4代表氫原子;或者虛線不代表第二個鍵，R3代表氫原子、β-羥基或氧代基，R4代表氫原子，或者R3代表氫原子，R4代表α-羥基。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其特徵在於，開始時使用下式化合物，
5.根據權利要求1-3中任一項的方法，其特徵在於，開始時使用下式化合物，
6.根據權利要求1-3中任一項的方法，其特徵在於，開始時使用下式化合物，
7.根據權利要求1-3中任一項的方法，其特徵在於，開始時使用下式化合物，
8.根據權利要求1-3中任一項的方法，其特徵在於，開始時使用下式化合物，
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其特徵在於，氧化劑選自過酸、過氧化氫和氫過氧化物。
10.根據權利要求9的方法，其特徵在於，氧化劑是過酸。
11.根據權利要求9或10的方法，其特徵在於，氧化劑是過鄰苯二甲酸。
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其特徵在於，操作在鏈烷醇中進行。
13.根據權利要求1-12中任一項的方法，其特徵在於，式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用是在鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽存在下進行的醇解。
14.根據權利要求1-12中任一項的方法，其特徵在於，式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用是在強的含水酸存在下進行的醇解。
15.根據權利要求1-14中任一項的方法，其特徵在於，操作是在不分離中間體式(Ⅲ)化合物的情況下進行的。
16.作為新的工業化合物的式(Ⅲ′)化合物，
式中，R1′、R2′和核A、B、C和D如權利要求2中所定義，但其中各基團定義如下的化合物除外R2′代表甲基，而或者R1′代表甲基，1位和4位存在兩個雙鍵，3位為氧代基，11位為羥基或氧代基或11位為羥基及16β位為甲基，或者R1′代表甲基，4位為雙鍵，3位為酮基及11位為氫、羥基或氧代基，或者R1′代表甲基，3位為羥基及11位為氧代官能團，或者R1′代表氫，4位為雙鍵及3位為酮基。
17.根據權利要求16的作為新的工業化合物的下式化合物，
18.根據權利要求16的作為新的工業化合物的下式化合物，
全文摘要
本發明公開了新的製備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體。
文檔編號C07J5/00GK1072182SQ9211285
公開日1993年5月19日 申請日期1992年11月7日 優先權日1991年11月8日
發明者J·布恩迪亞, M·韋瓦特 申請人:魯索-艾克勒夫公司