咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途的製作方法

2023-05-27 00:31:21 5

專利名稱：咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途。
背景技術：
來源於鳥類的高致病性禽流感病毒(H5N1)嚴重威脅著人類健康。自從1997年香港報告第一例雞傳播給人的禽流感病例以來，該病毒在東南亞地區的規模爆發，並迅速擴散到許多國家和地區。禽流感病毒複製迅速，經常變異，能從鳥類傳播給人類，使感染者患上嚴重的呼吸系統疾病並且具有很高的致病率和死亡率。抗禽流感藥物依據其作用靶點主要分為三類(1)神經氨酸苷酶抑制劑在流感病毒與攜有N-乙醯神經氨酸(NANA，唾液酸)的受體結合的過程中，病毒紅血球凝聚素(H)是必需的。然後，病毒神經氨酸苷酶(N)從細胞表面糖蛋白上切下N-乙醯神經氨酸，使得新生成的病毒微粒得以離開感染細胞並擴散到其它宿主細胞。所以，神經氨酸苷酶抑制劑可以通過阻礙病毒微粒的釋放來阻止病毒的擴散。在神經氨酸苷酶抑制劑中，扎那米韋(zanamivir)和奧司他韋(oseltamivir，達菲 )是最著名的預防和治療季節性流感的藥物。兩種藥物對於流感病毒神經氨酸苷酶都具有很強的抑制效果(IC5tlS lng/ml)，在體外和體內實驗中能抑制流感病毒的複製，在臨床上對於人感染A型和B型流感具有很好的預防和治療效果。然而，流感病毒對於扎那米韋和奧司他韋的抗藥性是不可忽視的問題。在接受奧司他韋給藥的病人中，出現了抗奧司他韋的流感病毒，還出現了抗奧司他韋的B型流感病毒在人和人之間傳播。此外，抗奧司他韋的Hmi病毒出現於2007-2008年，而現今大部分的Hmi病毒都對奧司他韋具有抗藥性。奧司他韋在用於治療禽流感H5W時，同樣有報導出現抗藥性。研究表明，病毒神經氨酸苷酶在與抑制劑作用位點的變異導致了神經氨酸苷酶抑制劑的抗藥性。(2) M2離子通道拮抗劑金剛烷衍生物金剛胺和金剛乙胺對於A型流感病毒是有效的。它們通過直接與M2 蛋白作用來幹擾病毒去皮(imcoating)過程。但是，對於人流感(Hmi和H3N2)和禽流感 (H5N1)病毒，該類化合物會產生抗藥性，因此其應用受到了很大的限制。(3)流感病毒 RNA 聚合酶抑制劑(RNA polymerase inhibitors)流感病毒RNA聚合酶是由三個含病毒編碼的蛋白(PA，PB1和PB2)組成的複合物。 除了參與RNA複製以外，還與核酸內切酶活性有關，以保證促使轉錄和隨後的翻譯步驟的 「戴帽機制」 (cap snatching)。流感病毒RNA聚合酶複合物與禽流感病毒H5W的高危害性有很大關聯。基於此，靶向流感病毒RNA聚合酶的新型抗病毒化合物對於開發預防和治療人或禽流感病毒感染的藥物尤為重要。T-705 (Favipiravir,6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide)是迄今為止最有代表意義的通過抑制流感病毒RNA聚合酶活性而達到抗流感病毒效果的化合物。研究表明，T-705對於A、B和C型流感病毒在體外和體內實驗中都有很強的抑制作用。以 A 型流感病毒為例，對於 H1N1，IC50 ( 0. 2 μ g/ml ；對於 H2N2，IC50 ( 0. 3 μ g/ml ； 對於H3N2，IC50 ( 0. 48 μ g/ml。此外，對於神經氨酸酶抑制劑(奧司他韋)和金剛胺類化合物具有抗藥性的流感病毒，T-705也有很好的活性(Furuta，Y. et al. In vitro and in vivo activities of antiinfluenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 46，977-981 (2002) ) 0對於T-705抗流感病毒的作用機理研究表明，雖然T-705 本身在小於100 μ M時對流感病毒RNA聚合酶活性不具有抑制作用，但是其在感染細胞內的代謝產物 T-705RTP (Τ-705-4-呋喃核糖 _5 『-三磷酸鹽，T-705-4-ribofuranosyl_5 『 _t riphosphate)卻被證實是有很強的抑制流感病毒RNA聚合酶活性(IC5tl = 0. 14 μ M)的作用。而且，最近的研究表明，Τ-705對於高致病性禽流感病毒H5m，包括抗奧司他韋的H5W 病毒，具有很好的(大鼠)體內活性(Maki Kiso et. Al. , T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 infIuenzaAviruses, PNAS 2010，107，882—887)。基於以上研究，尋找新一代的抗流感化合物對於預防和治療潛在的流感大規模流行尤為關鍵。以T-705為代表的流感病毒RNA聚合酶抑制劑已經被證實對於多種流感病毒有抑制作用，其對於抗金剛胺和抗奧司他韋的流感病毒也具有很好的活性。我們有理由相信，流感病毒RNA聚合酶抑制劑很有希望成為新一代的抗流感藥物。

發明內容
本發明的目的是提供咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途。本發明所提供的咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途之一是其作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的應用。本發明中所述咖啡醯奎寧酸類化合物其結構式如式I所示
權利要求
1.式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的應用；
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於所述式I中的R5為氫原子、甲基或乙基。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特徵在於所述式I中的R6、R7各自獨立地為氫原子、甲基或乙基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的應用，其特徵在於所述式I所示化合物選自下述任意一種1，3，4-三咖啡醯奎寧酸、1,3,5-三咖啡醯奎寧酸、1,4,5-三咖啡醯奎寧酸、3， 4，5-三咖啡醯奎寧酸、1，5- 二咖啡醯奎寧酸、1，3- 二咖啡醯奎寧酸、1，4- 二咖啡醯奎寧酸、 3，5-二咖啡醯奎寧酸、3，4-二咖啡醯奎寧酸和4，5-二咖啡醯奎寧酸；優選為3，5-二咖啡醯奎寧酸、3，4- 二咖啡醯奎寧酸或4，5- 二咖啡醯奎寧酸。
5.式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽在製備預防和/或治療與流感病毒RNA聚合酶相關疾病藥物中的應用。
6.式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗流感病毒藥物中的應用。
7.根據權利要求3所述的應用，其特徵在於所述流感病毒為禽流感病毒，優選H5W 型禽流感病毒。
8.根據權利要求5-7中任一項所述的應用，其特徵在於所述式I中的R5為氫原子、甲基或乙基。
9.根據權利要求5-8中任一項所述的應用，其特徵在於所述式I中的R6、R7各自獨立地為氫原子、甲基或乙基。
10.根據權利要求5-9中任一項所述的應用，其特徵在於所述式I式I所示化合物選自下述任意一種=1,3,4-三咖啡醯奎寧酸、1，3，5-三咖啡醯奎寧酸、1，4，5-三咖啡醯奎寧酸、3，4，5-三咖啡醯奎寧酸、1，5- 二咖啡醯奎寧酸、1，3- 二咖啡醯奎寧酸、1，4- 二咖啡醯奎寧酸、3，5- 二咖啡醯奎寧酸、3，4- 二咖啡醯奎寧酸和4，5- 二咖啡醯奎寧酸；優選為3，5- 二咖啡醯奎寧酸、3，4- 二咖啡醯奎寧酸或4，5- 二咖啡醯奎寧酸。
全文摘要
本發明公開了咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途。本發明提供的式I所示咖啡醯奎寧酸類化合物的新用途是一方面是其作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的應用；另一方面是其在製備預防和/或治療與流感病毒RNA聚合酶相關的疾病的藥物中的應用，特別是在製備抗流感藥物中的應用，更特別是在製備抗禽流感病毒(H5N1)的藥物中的應用。(式I)
文檔編號A61P31/16GK102274208SQ20111011271
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月3日 優先權日2011年5月3日
發明者劉迎芳, 向俊鋒, 唐亞林, 常聖海, 李林, 李騫, 梁歡歡 申請人:中國科學院化學研究所, 中國科學院生物物理研究所