一種心肌靶向化合物及其製劑的製作方法

2023-05-27 13:40:31 2

專利名稱：一種心肌靶向化合物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，確切地說它是一種心肌靶向化合物及其製劑。
背景技術：
冠心病是目前導致人類死亡的主要疾病之一。由於人口老齡化、肥胖、高血壓等原因，近年來我國冠心病發病率及死亡率均呈明顯上升趨勢。預計21世紀冠心病將成為制約經濟發展和威脅人民生命健康的主要因素。但是由於大部分心血管治療藥物(特別是蛋白多肽類藥物)因缺乏組織特異性或在體內易降解從而影響了治療效果。因此，開發研製有效的心肌靶向製劑是醫藥工作者的一項緊迫任務。
β-受體阻滯劑能與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動藥競爭β受體從而拮抗其β型擬腎上腺素的作用，其中選擇性β1-受體阻滯劑主要作用於β1-受體較多的心臟。從化學結構上看，β受體阻滯劑都有下述基本結構一端為帶異丙基的仲胺，另端的芳香環可以是一個或兩個苯環也可以是一雜環，前者是其與β受體親和的決定部分。有研究曾將非選擇性β-受體阻滯劑烯丙洛爾摻入脂質體中，實驗證明該方法可以增加脂質體在心臟中的分布，但在β2-受體分布較多的肺部增加更多，因此該脂質體作為心肌靶向藥物載體尚有不足之處，需要改進。

發明內容
鹽酸艾司洛爾，化學名(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽，是一種臨床應用廣泛的超短時作用的選擇性心肌β1-受體阻滯劑。本發明的目的是合成一種與艾司洛爾化學結構類似的親脂性化合物，化學名(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯。該化合物能夠穩定的修飾在脂質體、納米粒、毫微囊等製劑表面，使其與心肌細胞親和性增強，從而具有顯著的心肌靶向性。
本發明的目的是通過如下方案實現的，由對羥基苯甲酸為起始原料，經酯化、O-環氧丙基化及異丙胺基化等步驟製備心肌靶向化合物，(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯，結構式為 本發明的優點是，該心肌靶向化合物的整個合成路線原料易得，副反應少，操作易於控制，將其修飾於脂質體、納米粒、毫微囊等製劑表面，能夠增強制劑與心肌細胞的親和性，從而具有顯著的心肌靶向性。


圖1為心肌細胞對對照脂質體和靶向脂質體的攝取。
圖中 為對照組脂質體， 為靶向脂質體
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步詳細描述。
實施例1心肌靶向化合物的合成將對羥基苯丙酸溶解於丙酮中與碘代甲烷加熱回流得對甲氧基苯丙酸甲酯，將其與碳十六醇反應得對甲氧基苯丙酸十六醇酯，然後與氯化鋁、巰基乙醇室溫反應得對羥基苯丙酸十六醇酯，將其與氯代環氧丙烷回流反應得(±)-3-[4-(2，3-環氧丙氧基)苯基]丙酸十六醇酯，最後與異丙胺回流反應，產物重結晶得到目標化合物(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯。合成路線如下 實施例2心肌靶向化合物修飾的脂質體的心肌靶向性用33mm的培養皿體外培養乳鼠心肌細胞，待細胞貼壁長成單層後加入等摩爾的螢光標記的普通脂質體和心肌靶向化合物10％修飾的脂質體，37℃、5％CO2孵箱培養15min、30min、1h、2h、3h、4h後測定心肌細胞攝取表面連接和內吞的脂質體的量，結果如附圖1所示。結果表明心肌靶向化合物修飾的脂質體製劑具有顯著的心肌靶向性。
權利要求
1.一種心肌靶向化合物，其特徵在於，該化合物化學名為(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯，結構式為
2.根據權利要求1所述的一種心肌靶向化合物，其特徵在於該化合物是具有β受體阻滯劑基本結構的親脂性化合物，一端為帶異丙基的仲胺，另一端是芳香環，能與心肌細胞表面的β1受體結合，並可穩定的修飾於脂質體、納米粒、毫微囊等製劑表面，使其與心肌細胞親和性增強，從而使製劑具有顯著的心肌靶向性。
3.根據權利要求1所述的心肌靶向化合物，其特徵在於該化合物可用於製備心肌靶向製劑，心肌靶向脂質體，心肌靶向納米粒，心肌靶向毫微囊等。
4.一種如權利要求1所述的心肌靶向化合物的合成方法，其特徵在於將羥基苯丙酸溶解於丙酮中與碘代甲烷加熱回流得對甲氧基苯丙酸甲酯，將其與碳十六醇反應得對甲氧基苯丙酸十六醇酯，然後與三氯化鋁、巰基乙醇室溫反應得對羥基苯丙酸十六醇酯，將其與氯代環氧丙烷回流反應得3-[4-(2，3-環氧丙氧基)苯基]丙酸十六醇酯，最後與異丙胺回流反應，產物重結晶得到目標化合物(±)-3-{4-[2-羥基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯。
全文摘要
本發明是一種心肌靶向化合物及其製劑，將該化合物修飾於脂質體、納米粒、毫微囊等製劑表面，能夠增強制劑與心肌細胞的親和性。該化合物化學名為(±)－3－{4－[2－羥基－(1－甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯，該化合物可由對羥基苯甲酸為起始原料，經酯化、O－環氧丙基化及異丙胺基化等步驟製備而成。由於該化合物是具有β受體阻滯劑基本結構(一端為帶異丙基的仲胺，另一端是芳香環)的親脂性化合物，從而具有顯著的心肌靶向性。本發明可用於製備各種心肌靶向製劑。
文檔編號C07C229/00GK1660780SQ20041010044
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月23日 優先權日2004年12月23日
發明者鄧英傑, 陳研 申請人:瀋陽藥科大學