一種高純度鹽酸美金剛的製備方法

2023-05-27 11:05:51 3

一種高純度鹽酸美金剛的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種高純度鹽酸美金剛的製備方法，是以1-羥基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13，7]癸烷為起始原料，經氨化、水解、成鹽結晶後得到高純度鹽酸美金剛，其中氨化是向含有1-羥基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13，7]癸烷、二氯乙腈的醋酸溶液中滴加硫酸溶液，製得中間體A—1-二氯乙醯胺基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13，7]癸烷，中間體A在無機強鹼及含水一元醇作用下水解，得到美金剛鹼；美金剛鹼與鹽酸成鹽、結晶，製得鹽酸美金剛。本發明方法製備的鹽酸美金剛的純度大於99.9%，工藝簡捷，反應溫度低，安全性好，收率高，成本低，更適合工業化生產。
【專利說明】一種高純度鹽酸美金剛的製備方法
一、【技術領域】
[0001]本發明涉及一種已知藥物的製備方法，具體地說是一種高純度鹽酸美金剛的製備方法，屬於醫藥【技術領域】。
二、【背景技術】
[0002]鹽酸美金剛(memantinehydrocloride,式(I)),化學名為 3, 5_ 二甲基三環[3, 3,1，I3』7]癸烷-1-胺鹽酸鹽，是由德國Merz公司開發的老年痴呆症治療藥，是N-甲基-D-天冬氨酸受體具有中等親和力的非競爭性的拮抗劑，主要作用於大腦中的谷醯胺系統，可保護神經細胞免遭過量興奮性胺基酸的毒性作用。鹽酸美金剛不僅對輕度阿爾茨海默症(AD)有效，而且能顯著改善重度AD的臨床症狀，在和乙醯膽鹼酯酶抑制劑合用時可顯著增加療效，是一個具有市場前景的治療痴呆症(尤其是AD)的神經保護類藥物，2003年被FDA批准用於治療中、重度AD症。
[0003]現有技術製備鹽酸美金剛，主要採用的是先合成具有如下式(V)或式(VI)特徵的中間體，中間體經水解(式(V))或氫化(式(VI))、成鹽製得鹽酸美金剛。
[0004]
【權利要求】
1.一種高純度鹽酸美金剛的製備方法，包括氨化、水解和成鹽結晶各單元過程，其特徵在於: 所述氨化是將1-羥基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13』7]癸烷和二氯乙腈溶於冰醋酸中，然後滴加質量濃度70-98%的硫酸溶液，其中H2SO4與1-羥基-3，5- 二甲基三環[3，3，1，I3』7]癸烷的摩爾比為2-5:1，在40-70°C下攪拌反應2-4小時，反應結束後將反應液倒入冰水中，攪拌析晶，過濾並乾燥得到中間體A ; 所述水解是將所述中間體A加入無機鹼溶液中，於50-90°C攪拌反應4-6小時，反應結束後過濾，濾液濃縮回收有機溶劑，然後加入水不溶性有機溶劑萃取，合併有機相，加入乾燥劑乾燥後過濾並濃縮得到中間體B ;所述無機鹼溶液為無機強鹼、水和一元醇構成的混合溶液；所述水不溶性有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種； 所述成鹽結晶是將所述中間體B加入乙醇中溶解，滴加鹽酸溶液成鹽，過濾後向濾液中加入沉澱劑，於-5~10°C攪拌析晶，過濾並乾燥後即得目標產物。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 氨化過程中1-羥基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13』7]癸烷與二氯乙腈的質量比為1:0.8-1 ; 1-羥基-3，5-二甲基三環[3，3，1，13』7]癸烷與冰醋酸的質量比為1:1.8-5。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 氨化過程中所述乾燥是在30-70°C下減壓乾燥不少於8小時。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 水解過程中所述無機鹼選`自KOH或NaOH。
5.根據權利要求1或4所述的製備方法，其特徵在於: 水解過程中所述無機鹼為NaOH。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 水解過程中所述無機鹼溶液中水與一元醇的體積比為1:3-5 ;所述一元醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 水解過程中所述中間體A與所述無機鹼的摩爾比為1:6-9 ;水解過程中所述中間體A的質量與水和一元醇的總體積之比為lg:5-15mL。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 成鹽結晶過程中所述沉澱劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 成鹽結晶過程中所述乾燥是在30-70°C下減壓乾燥不少於8小時。
【文檔編號】C07C211/38GK103483205SQ201310475642
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年10月12日 優先權日:2013年10月12日
【發明者】吳標, 凌林, 張嚴金 申請人:合肥久諾醫藥科技有限公司