一種含美金剛的口服溶液的製作方法
2023-05-27 11:03:06 2
專利名稱：一種含美金剛的口服溶液的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有美金剛及其可藥用鹽的用於治療老年痴呆的口服溶液製劑。
背景技術：
鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)在美國專利US3391142中做過描述。
鹽酸美金剛作用於大腦中的谷醯胺系統，為具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑，調控退化的穀氨酸神經元的突觸活性可以治療老年痴呆症。
鹽酸美金剛目前產品有片劑和膠囊，本發明口服溶液劑與其它固體劑型相比，具有服用方便，順應性高等優點，尤其適合老年人服用。同時加矯味劑，可掩蓋藥物的不良苦味，易於接受。
鹽酸美金剛是治療老年痴呆的藥物，藥物性質穩定，療效顯著，採用片劑和膠囊等固體劑型，對於老年人來說，吞服藥物過程往往不易接受，而鹽酸美金剛水溶性良好，如果能適當的掩蓋藥物的不良口味，則能大大提高老年人用藥的順應性。因此開發了該藥物的口服溶液製劑，但藥物有苦味，因此，在口服溶液中加入適當的矯味劑。
發明內容
對苦味進行矯味的一般的方法是加入酸，通常加入鹽酸，並用氫氧化鈉進行反向調節，但鹽酸有刺激性，令人很難接受，並且鹽酸易揮發，不能有效保證溶液的pH值。
研究發現，在鹽酸美金剛的溶液中加入適量有機酸，能有效改善口感，增加服用者的可接受性，但並不是所有的有機酸均適合溶液劑的矯味，有機酸應具有一定的酸性、溶解性，同時不增加分析方法的難度。研究發現，有機酸可選用枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸中的一種或多種，其它有機酸如山梨酸、龍膽酸溶解度小，幾乎不溶於水；琥珀酸、乳酸本身具有一定粘性，口感不佳，不易接受；海藻酸吸水膨脹成半固體，使溶液流動性不佳，因此確定的有機酸為枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸中的一種或多種。研究表明，隨著有機酸的加入，溶液pH下降，酸味逐漸增加，當溶液pH值降到4.50時應就能感覺到酸味，當溶液pH降至3.88時，達到令人接受的愉快的酸度，當溶液pH值至2.50時，酸味強烈，達到接受的極限。各有機酸酸性強度(1％水溶液，w/v)為富馬酸＞枸櫞酸＞蘋果酸＞酒石酸＞馬來酸。馬來酸雖易溶於水，但酸性不強，要達到溶液pH值4.5，加入量為20％(w/v)，使用量過大，不做首選。富馬酸雖酸性強，但在分析檢測中，出峰時間過長，給分析檢測帶來不便，不做首選。枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸水溶性良好，酸度適中，對分析檢測無不良影響，因此作為優選，蘋果酸和酒石酸略帶異味，而枸櫞酸無不良異味，特別優選為枸櫞酸。
對苦味進行矯味的另一種方法是加入帶有甜味的物質，但並不是所有的帶甜味的物質均適合矯味，如阿司巴甜，雖能產生甜味，但在水中不穩定，易被水解；蔗糖雖有甜味，但需要高達45％的量，才能掩蓋藥物的不良苦味，這對老年人來說，過高糖的攝入是極危險的。因此，使用甜度高、加入量小的矯味劑就十分必要。研究發現，矯味劑如糖精鈉、甜菊甙、蔗糖素(三氯蔗糖)，能有效掩蓋苦味，而且使用量特別少。矯味劑用量一般範圍為0～0.04％(w/v)，當矯味劑用量達0.01％時，稍有甜味；當矯味劑用量達0.02％時，甜味適中；當矯味劑用量達0.04％時，過甜。
研究表明，有機酸和矯味劑共同使用，效果更佳，可以達到酸甜適中，口感極佳的程度。有機酸不僅增加酸度、改善口感，同時也作為香料、香味增強劑使用。研究表明，當溶液pH值達2.50時，雖然有明顯酸性，不易接受，但在矯味劑存在下時，可明顯改善酸性的可接受性。
為滿足不同人的口味，增加服用者的順應性，還可以加入不同口味的香精。香精的加入不是所必需，可以根據需要加入。可加入的水溶性香精有草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄菏香精、檸檬香精、巧克力香精。香精的加入可產生芳香性氣味，增加服用者的接受性。
抑菌劑採用苯甲酸鹽如苯甲酸鈉，依地酸鹽如依地酸二鈉，優選為苯甲酸鈉。抑菌劑的加入明顯減少溶液染菌的機率。研究表明，在所規定的抑菌劑濃度範圍內，加抑菌劑的溶液保存時間可達2.5年，而不加抑菌劑的溶液，只能保存6個月。
具體實施例方式
實施例1g/ml鹽酸美金剛 0.05枸櫞酸 0.2苯甲酸鈉0.15蔗糖素 0.02水至1000ml工藝過程為2.取鹽酸美金剛、枸櫞酸溶於800ml水中，溶解，備用。
3.另取苯甲酸鈉、蔗糖素溶於適量水中，溶解，備用。
4.取上述溶液混合均勻，加水至1000ml，過濾，即可。
5.最終溶液pH為3.92。
實施例2g/ml鹽酸美金剛 0.05富馬酸 0.40依地酸二鈉 0.15甜菊甙 0.02桔子香精 0.02水 至1000ml工藝過程為1.取鹽酸美金剛、富馬酸溶於800ml水中，溶解，備用。
2.另取依地酸二鈉、甜菊甙、桔子香精溶於適量水中，溶解，備用。
3.取上述溶液混合均勻，加水至1000ml，過濾，即可。
4.最終溶液pH值為2.51。
實施例3g/ml鹽酸美金剛 0.05枸櫞酸 0.1依地酸鈉 0.15蔗糖素 0.01水 至1000ml工藝過程為1.取鹽酸美金剛、枸櫞酸溶於800ml水中，溶解，備用。
2.另取苯甲酸鈉、蔗糖素溶於適量水中，溶解，備用。
3.取上述溶液混合均勻，加水至1000ml，過濾，即可。
4.最終溶液pH為4.50。
權利要求
1.一種治療老年痴呆的口服溶液，其活性成分為美金剛及其可藥用鹽。
2.權利要求1所述含美金剛及其鹽的溶液pH值大於等於2.50，小於等於4.50。
3.權利要求1所述的口服溶液，其活性成分為鹽酸美金剛。
4.權利要求1所述的口服溶液，其含有pH調節劑、抑菌劑、矯味劑。
5.權利要求4中口服溶液，其pH調節劑可選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸中的一種或幾種。
6.權利要求4中口服溶液，其抑菌劑為苯甲酸及其鹽或依地酸及其鹽。
7.權利要求4中口服溶液，其矯味劑可選自蔗糖素(三氯蔗糖)、甜菊甙、糖精鈉中一種或幾種。
8.權利要求4中口服溶液，其矯味劑還可選自草莓香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄菏香精、檸檬香精、巧克力香精中的一種或幾種。
全文摘要
含美金剛的口服溶液製劑，其特徵在於該製劑包括pH調節劑、抑菌劑、矯味劑。pH調節劑選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸中的一種或幾種。抑菌劑選自苯甲酸及其鹽或依地酸及其鹽。矯味劑選自蔗糖素(三氯蔗糖)、甜菊甙、糖精鈉中一種或幾種。
文檔編號A61P25/28GK1935130SQ20051010531
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者張明, 廖娟 申請人:北京德眾萬全醫藥科技有限公司