一組用於治療痤瘡的藥物組合物的製作方法
2023-06-17 07:02:21
專利名稱：一組用於治療痤瘡的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有醫療用途的藥物組合更具體地說是含有阿達帕林和抗菌素和/或皮質激素組成的用於治療痤瘡的藥物組合物。
背景技術：
痤瘡，俗稱粉刺，是一種常見的毛囊、皮脂腺的慢性炎症疾病。其發病原因有很多因素，一般認為主要原因有青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺腫大，皮脂腺分泌增多，使毛囊、皮脂腺導管角化栓塞，皮脂淤積於毛囊形成脂栓，即痤瘡。在厭氧環境下，痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌大量繁殖，產生溶脂酶，分離皮脂產生游離酸，刺激毛囊引起炎症，致使毛囊壁損傷破裂，使淤積的皮脂進入真皮內，從而引起毛囊周圍程度不等的炎症反應。另外，內分泌障礙、多脂多糖及刺激性飲食、高溫及某些化學因素，對痤瘡的發生和發展也有一定的作用。
阿達帕林是一種類黃醇化合物，為第三代維甲酸類藥物，具有粉刺溶解、抗增殖和抗炎作用。其作用機制是選擇性的結合維甲酸核受體γ(RARγ)，直接調節角朊細胞的最終分化，不作用於細胞質維甲酸結合蛋白(CRABP)，更快速有效地作用於角化調節過程。通過調節毛囊上皮細胞的分化，減少微粉刺的形成而發揮治療痤瘡的作用。阿達帕林化學名6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘酸(6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid)，化學結構式
由於痤瘡的發生因素是多方面的，臨床藥物治療的手段也是多方面的。目前主要使用的藥物有抗生素、維甲酸類藥物、雌激素、皮質激素、微量元素及抗真菌藥物等的外用單方或複方製劑。針對不同的症狀和致病因素，聯合使用不同作用機制的組分構成複方製劑，效果優於單方製劑。
本發明的目的是提供一組用於治療痤瘡的藥物組合物。該組合物由阿達帕林和抗菌素和/或皮質激素其餘為賦形劑組成，該組合物所指的抗菌素為紅黴素、氯黴素、氯潔黴素、克林黴素磷酸酯以及甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌的藥物。當阿達帕林和抗菌素組成複方外用製劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等。
治療痤瘡的藥物組合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿達帕林和抗菌素和/或皮質激素或壬二酸或西咪替丁或過氧化苯甲醯或丹參酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其餘為賦形劑。
製備上述各種外用製劑時阿達帕林成分的含量(重量百分比)為0.01％-1％，最佳含量為0.1％。
阿達帕林與下述任一常用於治療痤瘡的外用抗生素，即紅黴素、氯黴素、氯潔黴素、克林黴素磷酸酯，以及甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌的藥物組成複方外用製劑，即凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，用於局部塗搽治療伴有厭氧菌感染的痤瘡。在阿達帕林與上述藥物之一組成的複方凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑中，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％。相應地，紅黴素作為複方成份時，其濃度為1％-10％，最佳為2％或3％；氯黴素作為複方成份時，其濃度為1％-5％，最佳為2％；鹽酸氯潔黴素作為複方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％；克林黴素磷酸酯作為複方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％；甲硝唑作為複方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％或2％；替硝唑作為複方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％或1.5％。
當阿達帕林和皮質激素組成複方外用製劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，皮質激素包含有地塞米松、醋酸可的松、氟氫可的松、甘草酸等組成的組合物，可用於嚴重的痤瘡治療，例如結節、囊腫等。皮質激素成分的含量(重量百分比)為0.01％-0.1％，最佳含量為0.05％。
上述阿達帕林與抗菌藥物組成的複方製劑中尚可加入第三組分—皮質類固醇激素，即地塞米松，醋酸可的松，氟氫可的松，甘草酸等，組成結節、囊腫等嚴重的痤瘡治療，此類第三組分的濃度為(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳為0.05％。
阿達帕林可與壬二酸、西咪替丁、過氧化苯甲醯、丹參酮IIA組成複方外用製劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，阿達帕林成分的含量(重量百分比)為0.01％-1％，最佳含量為0.1％阿達帕林與壬二酸組成複方用於治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；壬二酸的濃度為(重量百分比)5％-30％，最佳為20％。製成凝膠、霜劑和軟膏。
阿達帕林與西咪替丁組成複方用於治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；西咪替丁的濃度(重量百分比)為0.5％-5％，最佳為2％。製成凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑。
阿達帕林與過氧化苯甲醯組成複方用於治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；過氧化苯甲醯的濃度為(重量百分比)1％-10％，最佳為5％。製成凝膠、霜劑和軟膏。
阿達帕林與丹參酮IIA組成複方用於治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％～1％，最佳濃度為0.1％；丹參酮IIA的濃度為0.1％-10％，最佳為1％、2％、3％、4％、5％。製成凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑。
常用的賦形劑為卡波姆940、泊洛沙姆、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、水、1，2-丙二醇、甘油、苯氧乙醇依地酸二鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、平平加O、液體石蠟、三乙醇胺、硼砂、亞硫酸氫鈉等。
藥理效果在15-30歲的輕、中度尋常痤瘡患者中，隨機分組，進行一項阿達帕林單方凝膠與複方阿達帕林凝膠(含阿達帕林0.1％和克林黴素磷酸酯1)對照的臨床研究，進行比較，患者在指導下進行自我治療，每天在就寢時用藥一次，連續8周。研究期間，除上述兩製劑在面部使用外，不使用其它的任何局部治療藥物。在痤瘡損傷數量的減少上，複方製劑比單方製劑明顯有效，尤其是對炎症損傷效果顯著優於單方製劑。連續治療8周後損傷數量減少的平均百分率匯總在下表中
本發明有益效果1、由於痤瘡發生原因是多方面的，因此在臨床治療時依據發病原因採用不同的配方阿達帕林與其他抗菌素和/或皮質激素製成外用製劑，針對性強，治療效果好。
2、採用外用比較方便，只是對病灶有作用，對身體其他部位作用很小。
3、藥物及賦形劑均是比較容易購到。
具體實施例例1.阿達帕林與紅黴素的複方凝膠處方(製成1000g)
主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林 1.00g 0.1％紅黴素 20.0g 2.0％卡波姆94010.0g泊洛沙姆 10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇 2.50g氫氧化鈉 2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 861g製備工藝1.原輔料準備主藥阿達帕林和紅黴素過100目篩，卡波姆於80℃真空乾燥1小時備用。
2.取處方量的卡波姆加水500g，快速攪拌30分鐘，靜置30分鐘。
3.取處方量的泊洛沙姆於丙二醇中，再加入苯氧乙醇，使成溶液後，加入處方量的阿達帕林和紅黴素，攪拌20分鐘，一併加至上述(步驟2)溶液中，攪拌20分鐘，混合均勻。
4.取處方量的氫氧化鈉加水至50ml，使溶解，搖勻，加入依地酸二鈉，振搖使溶解，加至上述(步驟3)溶液中，攪拌10分鐘，混合均勻。
5.取處方量的尼泊金甲酯加水200g，加熱(60℃)使溶解，冷卻後加至上述(步驟4)溶液中，加入剩餘處方量的水，攪拌10分鐘，使均勻。
6.脫氣。
7.測定中間體的含量和pH值。
8.裝於15克規格的軟管中，裝量為10g/支。
例2.阿達帕林與克林黴素磷酸酯的複方凝膠處方(製成1000g)
主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林1.00g0.1％克林黴素磷酸酯 10.0g1.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 881g製備工藝同例1。
例3.阿達帕林與過氧化苯甲醯的複方凝膠處方(製成1000g)主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林1.00g 0.1％過氧化苯甲醯50.0g 5.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 841g製備工藝同例1。
例4.阿達帕林與壬二酸的複方凝膠處方(製成1000g)主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林1.00g 0.1％壬二酸 100.0g 10.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 791g
製備工藝阿達帕林的加入工藝同例1；壬二酸先在熱水中溶解，再加人其餘部分中混勻，製成凝膠。
例5.阿達帕林與西咪替丁的複方霜劑處方(製成1000g)主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林 1.0g0.1％西咪替丁 20.0g 2.0％硬酯酸 70g單硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液體石蠟 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亞硫酸氫鈉 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二鈉 0.5g水 490g製備工藝1.原輔料準備利拉萘酯、西咪替丁於60℃真空乾燥備用。
2.取處方量的硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、平平加o、液體石蠟置於油相鍋內，水浴加熱至85℃，使融化。將處方量的利拉萘酯和西咪替丁加入油相鍋內，攪拌至完全溶解，水浴保持5分鐘。
3.取處方量的甘油、水置於水相鍋內，於水浴加熱至60℃。再將三乙醇胺、硼砂、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉加入水相鍋內，攪拌至完全溶解，水浴加熱至85℃。
4.先將三分之一的水相置於乳化鍋內，恆溫加入油相，攪拌，再緩緩將餘下的水相加入，迅速攪拌。
5.攪拌至室溫，脫氣，測定軟膏的含量。合格後裝於10克規格的軟管中，裝量為10g/支。
例6.阿達帕林與丹參酮IIA的複方霜劑處方(製成1000g)主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林 1.0g 0.1％丹參酮IIA20.0g 2.0％硬酯酸 70g單硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液體石蠟 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亞硫酸氫鈉 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二鈉 0.5g水 490g製備工藝同例5。
權利要求
1.治療痤瘡的藥物組合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿達帕林和抗菌素和/或皮質激素或壬二酸或西咪替丁或過氧化苯甲醯或丹參酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其餘為賦形劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物其特徵在於其中抗菌素成分含量(重量百分比)為紅黴素1％-10％或氯黴素1％-5％或鹽酸氯潔黴素或克林黴素磷酸酯0.1％-5％或甲硝唑0.1％-5％或替硝唑0.1％-5％。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物其特徵在於其中抗菌素最佳成分含量(重量百分比)為紅黴素2％或3％；或氯黴素為2％或鹽酸氯潔黴素為1％或克林黴素磷酸酯為1％或甲硝唑為1％或2％；或替硝唑為1％或1.5％。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物其特徵在於其中皮質激素為地塞米松或醋酸可的松或氟氫可的松或甘草酸。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物其特徵在於皮質激素成分含量(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳為0.05％。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物其特徵在於其中(重量百分比)壬二酸5％-20％，最佳為20％，或過氧化苯甲醯(重量百分比)1％-10％，最佳為5％，或西咪替丁(重量百分比)0.5％-5％，最佳為2％，或丹參酮IIA(重量百分比)0.1％-10％，最佳為1％或2％。
7.如權利要求1所述的藥物組合物在製備治療痤瘡的藥物中應用。
全文摘要
本發明公開了一組用於治療痤瘡的藥物組合物，它由阿達帕林和抗菌素和/或皮質激素或壬二酸或西米替丁或過氧化苯甲醯或丹參酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其餘為賦形劑配製而成。由於痤瘡發生原因是多方面的，因此在臨床治療時依據發病原因採用不同的配方阿達帕林與其他抗菌素和/或皮質激素製成外用製劑，針對性強，治療效果好。
文檔編號A61K31/7048GK1518985SQ0311515
公開日2004年8月11日 申請日期2003年1月24日 優先權日2003年1月24日
發明者潘俊芳, 呂偉, 王龍, 陳華莉 申請人:上海華拓醫藥科技發展有限公司