一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法
2023-06-16 16:52:01 3
一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法
【專利摘要】本發明公開一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其步驟是：將洛伐他汀開環物由固定化水解酶進行水解，將洛伐他汀水解產物和2-二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯由醯化酶醯化，即將洛伐他汀發酵液提取成鹽、水解、醯化、環合、精製得到辛伐他汀成品。本發明步驟少，最終產品總雜和單個雜質少，減少對環境的汙染，提高產品質量，且生產工藝簡單易操作。
【專利說明】一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及辛伐他汀的製備方法，尤其涉及由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，屬於降血脂類藥物發酵及合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]辛伐他汀為羥甲基戊二醯輔酶A(HMG — CoA)還原酶抑制劑，臨床主要用於治療高膽固醇和高甘油三酯血症。1988年該藥首先在瑞典上市，1995年已在70多個國家廣泛應用。近年來發現除調血脂作用外，它還具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制細胞增殖、促進骨合成代謝、治療心衰等作用。辛伐他汀現有生產工藝需要15個步驟(洛伐他汀發酵液、酸化、過濾、提取、濃縮、結晶、精製、洛伐他汀成品、胺解、接側鏈、甲基化、脫側鏈、成鹽、環合、精製、辛伐他汀成品)，反應步驟繁多，由於現有工藝步驟繁多，其最終產品雜質高。另外，現有工藝使用有機溶劑14種，如正丁胺、DMF、咪唑、甲醇、環己烷、乙醚、四氫呋喃、吡咯烷、正丁基鋰、碘甲烷、甲烷磺酸、乙酸乙酯、乙醇、甲苯，因此步驟繁瑣，汙染環境嚴重。
【發明內容】
[0003]本發明所要解決的技術問題是:提供一種洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，該方法反應步驟少， 產品雜質低，環境汙染少。
[0004]本發明的技術解決方案是:一種洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，包括以下步驟:
1)將洛伐他汀發酵液加熱；
2)將步驟I)得到的發酵液分離出濾液，得到濾渣；
3)將步驟2)得到的濾渣加入不鏽鋼提取罐，同時加入乙酸丁酯，開始攪拌，升溫至500C，保持4小時，得到混合物；
4)將步驟3)得到的混合物過濾，分離出濾渣，得到濾液。
[0005]5)將步驟4)得到的濾液加入純化水，同時加入氫氧化鈉，調PH值為10.0，開始攪拌，提升到60°C，保持30分鐘，分離出有機相，得到洛伐他汀鈉鹽水溶液；
6)將步驟5)得到的洛伐他汀鈉鹽水溶液，加入不鏽鋼反應罐中，開始攪拌，加入活性炭，攪拌30分鐘，過濾得到濾液；
7)將步驟6)得到的濾液用氫氧化鈉調PH值為9.0 ;
8)將步驟7)得到的濾液降溫至30°C；
9)將步驟8)得到的濾液加入濃度為20毫摩爾的氨水氯化銨緩衝液，調PH值為8.9~9.1,升溫至350C ；
10)將步驟9)得到的濾液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量與洛伐他汀重量相等；
11)將步驟10)得到的混合物進行化驗，直到水解結束；12)將步驟11)得到的混合物進行過濾，分離出固定化水解酶；
13)將步驟12)得到濾液加入不鏽鋼反應罐中，降溫至25°C，加入醯化酶，開始攪拌，醯化酶加的重量與洛伐他汀重量相等；
14)將步驟13)得到的混合物加入2-二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯加的重量與洛伐他汀重量相等；
15)將步驟14)得到的混合物保持25°C恆溫，用濃氨水調整並保持PH值為8.9~9.1 ;
16)將步驟15)得到的混合物進行化驗，直到醯化結束；
17)將步驟16)得到的混合物進行過濾，分離出醯化酶；
18)將步驟17)得到的濾液降溫至10°C，保持2小時；
19)將步驟18)得到的產物用稀氨水洗滌，過濾得白色粉末；
20)將步驟19)得到的產物用乙酸乙酯洗滌，過濾得白色粉末；
21)重複步驟19)和步驟20)；
22)將步驟21)得到的產物乾燥，得到白色粉末即辛伐他汀銨鹽；
23)將步驟22)得到的辛伐他汀銨鹽加入不鏽鋼反應罐中，同時向不鏽鋼反應罐中加入甲苯，開始攪拌；
24)將步驟23)得到的混合物加熱至回流，回流3小時；
25)將步驟24)得到的混合物冷卻至35`°C，加入活性炭，攪拌30分鐘；
26)將步驟25)得到的混合物過濾，分離出活性炭，得濾液；
27)將步驟26)得到的濾液減壓濃縮，溫度<65°C，當濃縮至甲苯溶液粘稠時，濃縮結
束；
28)將步驟27)得到的甲苯濃縮液降溫至8°C，保持2小時；
29)將步驟28)得到的混合物過濾，得結晶即辛伐他汀粗品；
30)將步驟29)得到的辛伐他汀粗品加入不鏽鋼反應罐中，同時向不鏽鋼反應罐中加入乙醇，加入活性炭，開始攪拌；
31)將步驟30)得到的混合物加熱回流30分鐘，趁熱過濾，分離出活性炭，得濾液；
32)將步驟31)得到的濾液降溫至55°C，向濾液中滴加純化水，當濾液出現渾濁而無固體析出時，結束滴加純化水；
33)將步驟32)得到的混合物降溫至5°C，保持5小時；
34)將步驟33)得到的混合物過濾，得到結晶即辛伐他汀精品；
35)將步驟34)得到的辛伐他汀精品乾燥，得辛伐他汀成品。
[0006]在上述步驟I)中，洛伐他汀發酵液加熱至75°C，保持30分鐘。
[0007]在上述步驟3)中，加乙酸丁酯的重量是濾渣重量的10倍。
[0008]在步驟5)中，加入純化水的體積是濾液體積的I / 100。
[0009]在上述步驟23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的20倍。
[0010]在上述步驟25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的I / 10。
[0011]在上述步驟30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
[0012]本發明的技術效果是:本發明洛伐他汀開環物直接萃取成鹽，不再進行酸化、過濾、乾燥、萃取、過濾、濃縮、結晶、重結晶等步驟，將洛伐他汀開環物由固定化水解酶進行水解，將洛伐他汀水解產物和2-二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯由醯化酶醯化。改進前需要15個反應步驟，本發明僅需6個反應步驟(洛伐他汀發酵液一提取成鹽一水解一醯化一環合—精製一辛伐他汀成品)，本發明步驟少，由於步驟大幅減少，最終產品總雜和單個雜質也少，現有工藝生產的辛伐他汀產品其產品總雜< 1.0%，單個雜質洛伐他汀< 0.4%，洛伐他汀≤0.5%。本發明生產的辛伐他汀產品總雜≤0.5%，單個雜質≤0.2%，洛伐他汀≤0.2%。另外本發明僅使用5種有機溶劑(醋酸丁酯、2-二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、乙醇)，能夠明顯減少反應步驟，減少對環境的汙染，提高產品質量，降低產品雜質，符合《中國藥典》(2010版)的要求(洛伐他汀≤0.5%，單個雜質≤0.4%，總雜質≤1.0%。含量:98.0-102.0%，白色或類白色粉末)，且生產工藝簡單易操作。
[0013]具體數據如表1和表2所示，表1為現有工藝生產的辛伐他汀三批產品數據，表2為本發明生產的辛伐他汀三批產品數據。
[0014]
表1
【權利要求】
1.一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其步驟是: 1)將洛伐他汀發酵液加熱； 2)將步驟I)得到的發酵液分離出濾液，得到濾渣； 3)將步驟2)得到的濾渣加入不鏽鋼提取罐，同時加入乙酸丁酯，開始攪拌，升溫至500C，保持4小時，得到混合物； 4)將步驟3)得到的混合物過濾，分離出濾渣，得到濾液； 5)將步驟4)得到的濾液加入純化水，同時加入氫氧化鈉，調PH值為10.0，開始攪拌，提升到60°C，保持30分鐘，分離出有機相，得到洛伐他汀鈉鹽水溶液； 6)將步驟5)得到的洛伐他汀鈉鹽水溶液，加入不鏽鋼反應罐中，開始攪拌，加入活性炭，攪拌30分鐘，過濾得到濾液； 7)將步驟6)得到的濾液用氫氧化鈉調PH值為9.0 ; 8)將步驟7)得到的濾液降溫至30°C； 9)將步驟8)得到的濾液加入濃度為20毫摩爾的氨水氯化銨緩衝液，調PH值為8.9~`9.1,升溫至350C ； 10)將步驟9)得到的濾液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量與洛伐他汀重量相等；` 11)將步驟10)得到的混合物進行化驗，直到水解結束； 12)將步驟11)得到的混合物進行過濾，分離出固定化水解酶； 13)將步驟12)得到濾液加入不鏽鋼反應罐中，降溫至25°C，加入醯化酶，開始攪拌，醯化酶加的重量與洛伐他汀重量相等； 14)將步驟13)得到的混合物加入2-二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁醯基-S-丙酸甲酯加的重量與洛伐他汀重量相等；15)將步驟14)得到的混合物保持25°C恆溫，用濃氨水調整並保持PH值為8.9~9.1 ; 16)將步驟15)得到的混合物進行化驗，直到醯化結束； 17)將步驟16)得到的混合物進行過濾，分離出醯化酶； 18)將步驟17)得到的濾液降溫至10°C，保持2小時； 19)將步驟18)得到的產物用稀氨水洗滌，過濾得白色粉末； 20)將步驟19)得到的產物用乙酸乙酯洗滌，過濾得白色粉末； 21)重複步驟19)和步驟20)； 22)將步驟21)得到的產物乾燥，得到白色粉末即辛伐他汀銨鹽； 23)將步驟22)得到的辛伐他汀銨鹽加入不鏽鋼反應罐中，同時向不鏽鋼反應罐中加入甲苯，開始攪拌； 24)將步驟23)得到的混合物加熱至回流，回流3小時； 25)將步驟24)得到的混合物冷卻至35°C，加入活性炭，攪拌30分鐘； 26)將步驟25)得到的混合物過濾，分離出活性炭，得濾液；27)將步驟26)得到的濾液減壓濃縮，溫度<65°C，當濃縮至甲苯溶液粘稠時，濃縮結束； 28)將步驟27)得到的甲苯濃縮液降溫至8°C，保持2小時； 29)將步驟28)得到的混合物過濾，得結晶即辛伐他汀粗品；30)將步驟29)得到的辛伐他汀粗品加入不鏽鋼反應罐中，同時向不鏽鋼反應罐中加入乙醇，加入活性炭，開始攪拌； 31)將步驟30)得到的混合物加熱回流30分鐘，趁熱過濾，分離出活性炭，得濾液； 32)將步驟31)得到的濾液降溫至55°C，向濾液中滴加純化水，當濾液出現渾濁而無固體析出時，結束滴加純化水； 33)將步驟32)得到的混合物降溫至5°C，保持5小時； 34)將步驟33)得到的混合物過濾，得到結晶即辛伐他汀精品； 35)將步驟34)得到的辛伐他汀精品乾燥，得辛伐他汀成品。
2.根據權利要求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在所述步驟I)中，洛伐他汀發酵液加熱至75°C，保持30分鐘。
3.根據權利要求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在所述步驟3)中，加乙酸丁酯的重量是濾渣重量的10倍。
4.根據權利要求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在步驟5)中，加入純化水的體積是濾液體積的I / 100。
5.根據權利要求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在步驟23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的20倍。
6.根據權利要 求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在步驟25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀銨鹽重量的I / 10。
7.根據權利要求1所述一種由洛伐他汀開環物合成辛伐他汀的製備方法，其特徵在於:在步驟30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
【文檔編號】C12P17/06GK103773822SQ201310747639
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日
【發明者】葛祥斌, 楊俊發, 王玉紅, 張健, 王永盛 申請人:煙臺只楚藥業有限公司