以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法

2023-06-17 10:42:51

以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法，屬於磁共振成像造影劑。該造影劑是在剛性連接基團四苯醯基甲烷上共價連接四個DO3A基團，再與順磁性金屬離子Gd3+配合而得到的，除了DO3A中的四個氮原子和環上的三個羧酸基參與順磁離子的配位以外，四苯醯基甲烷中的乙醯羰基也參與配位，這個配位鍵的形成，既增強了順磁離子與化合物配合的穩定性，又減少了DO3A螯合基團與連接中心之間的連接體柔性，使DO3A和順磁離子的旋轉與整個分子的旋轉更加一致，在客觀上延長了順磁離子的旋轉相關時間，使造影劑的弛豫效率提高。本發明的造影劑總的弛豫效率達到27.2mM-1s-1。
【專利說明】以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於磁共振成像造影劑，具體涉及一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]近年來，磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)已經成為臨床上常用的診斷手段之一。與常規CT相比，磁共振成像具有無輻射、非侵入性、高空間解析度等優點。目前，臨床上有大於35%的磁共振成像需要使用磁共振成像造影劑(MRI contrastagent)ο隨著新型磁成像技術，例如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的開發和臨床應用，磁共振成像造影劑的研究和開發已經成為一個日益重要的領域。磁共振成像造影劑是一類能夠縮短成像時間，增加被檢測部位與周圍組織的磁信號差異，從而提高成像對比度和清晰度，顯示組織器官功能狀態的診斷用藥。
[0003]目前，臨床上使用的 造影劑大多為含釓離子的小分子配合物，按照其結構可分為鏈狀類(DTPA類似物)和大環類(D0TA類似物)。例如Gd-DOTA (Dotarem,多它靈)和Gd-HP-D03A (ProHance，普絡顯思)，然而此類造影劑的缺點是在人體中代謝緩慢，滯留時間長，可能造成慢性中毒等副作用，因而限制了此類造影劑的應用；最近趙桂燕小組構造了(Gd_D03A) 3-TAB 的三核造影劑(Two multinuclear GdIII macrocyclic complexes ascontrast agents with high relaxivity and stability using rigid linkers, Inorg.Chim.Acta, 2013, 146 - 152)使得弛豫效率比臨床造影劑要高。但通過構造更多核的造影劑，其弛豫效率可以更大地提高，從而進一步減少注射的劑量得到更清晰的對比圖像。

【發明內容】

[0004]本發明的目的是提供一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑及其製備方法，該造影劑具有更高的弛豫效率和更好的穩定性。
[0005]本發明首先提供一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑，該造影劑具有如下結構:
[0006]
【權利要求】
1.一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑，其特徵在於，該造影劑具有如下結構:

2.一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，該方法由以下步驟實現:步驟一:將2-溴乙醯溴和四苯基甲烷反應，得到四-(4-(溴乙醯基)苯基)甲烷； 步驟二:將三-叔丁基2，2』，2』 』 -(1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯?溴化氫鹽酸鹽和NaHCO3混合，得到混合溶液，然後將步驟一得到的四-(4-(溴乙醯基)苯基)甲烷加入上述混合溶液中反應，得到四(4- (2-三-(4，7，10-三乙酸叔丁基酯基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷基乙醯基)苯基)甲烷； 步驟三:將步驟二得到的四(4- ((2-三-(4，4』，7-三乙酸基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷基)乙醯基)苯基)甲烷除去叔丁基保護基團，得到反應產物(D03A)4-TPM ； 步驟四:將步驟三得到的(D03A)4-TPM與6(1(:13溶液反應，得到以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑。
3.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的2-溴乙醯溴和四苯基甲烷的摩爾比為(4~5):1。
4.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的NaHCO3與三-叔丁基2，2』，2』，-(1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯.溴化氫鹽酸鹽的摩爾比為(8~10):1。
5.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的三-叔丁基2，2』，2』 』 -(1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯?溴化氫鹽酸鹽與四-(4-(溴乙醯基)苯基)甲烷的摩爾比為(4 ~5):1。
6.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的四(4- ((2-三-(4，4』，7_三乙酸基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷基)乙醯基)苯基)甲烷除去叔丁基保護基團的具體步驟為:將四(4- ((2-三-(4，4』，7-三乙酸基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷基)乙醯基)苯基)甲烷溶解於三氟乙酸中，在冰水浴中反應，再繼續在室溫下反應，然後除去三氟乙酸，得到油狀物，將油狀物溶解於甲醇中，冷卻，向體系中滴加乙醚，得到反應產物(D03A)4-TPM。
7.根據權利要求6所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的冰水浴的反應溫度為0°C~5°C，反應時間為30~60分鐘。
8.根據權利要求6所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的在室溫下的反應時間為24~48小時。
9.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的製備方法，其特徵在於，所述的(D03A)4-TPM與GdCl3溶液的反應溫度為70 V~80°C，反應時間為24~48小時。
10.根據權利要求2所述的一種以四苯醯基甲烷為連接體的非離子型多核磁共振成像造影劑的制 備方法，其特徵在於，所述的(D03A)4-TPM與6(1(:13摩爾比為1:(4~4.2)。
【文檔編號】A61K49/06GK103611171SQ201310606272
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2013年11月25日
【發明者】楊衛, 張雯雯, 徐經緯, 趙桂燕, 方新秀 申請人:中國科學院長春應用化學研究所