一種頭孢唑肟鈉的製備方法
2023-06-17 01:07:46
專利名稱：一種頭孢唑肟鈉的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種頭孢菌素類藥物的製備方法，更具體的說涉及一種頭孢唑肟鈉的製備方法。
背景技術：
頭孢唑肟鈉，英文名為Ceftizoxime Sodium，化學名稱為(6R， 7R)-7-[(Z) -2- (2-氨基一 4 一噻唑基)一 2—甲氧亞氨基乙醯胺基]-8-氧代-5-硫雜"I"氨雜二環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式=C13H12N5NaO5S2,分子量:405. 38， 結構式為
權利要求
1. 一種頭孢唑肟鈉的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟
2.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(1)中還原原料(II)母核3位和4位之間的雙鍵的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應溫度為-75 30°C，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇中的一種或幾種的混合；原料(II)與硼氫化鈉或硼氫化鉀的摩爾比為1:1 5。
3.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(2)中所述磺醯氯為甲基磺醯氯、乙基磺醯氯或對甲苯磺醯氯；鹼為三乙胺、吡啶、甲基嗎啉、三正丁胺或N-甲基吡咯烷酮；反應溫度為-60 30°C ；反應溶劑為滷代烴溶劑、質子溶劑或者低沸點極性非質子溶劑，優選二氯甲烷；中間體(III)磺醯氯的摩爾比1:1 3。
4.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(3)中在苯甲硫醚存在下以三氯化鋁脫除4 位保護基，反應溫度為-20 40°C，反應溶劑為二氯甲烷/硝基甲烷、二硫化碳/硝基甲烷或苯甲硫醚；中間體(IV)和三氯化鋁的摩爾比為1:1 1:6 ；中間體(IV)和苯甲硫醚的摩爾比為1:1 1:12 ；中間體(IV)苯甲硫醚的摩爾比1:1 12。
5.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(4)中在有機鹼存在下，以五氯化磷與中間體(V)反應後，加入合適醇，進行醇解脫除保護基，反應溶劑為二氯甲烷，反應溫度為-30 30°C，有機鹼選自二甲胺、吡啶、三乙胺、二乙胺或三丁胺；合適醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、 異丁醇、乙二醇或1，3-丙二醇；中間體(V)五氯化磷的摩爾比為1:1 10。
6.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(4)中，反應中加入二甲基二硫醚。
7.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(4)中所述活性酯為DAMA活性酯；加入的鹼為有機鹼，選自三乙胺、三丁胺；反應溫度為-20 30°C ；反應溶劑選自乙醇、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種；(VI):活性酯DAMA (W)的摩爾比為1:1 2。
8.權利要求1所述的製備方法，其中步驟(4)中成鹽劑為異辛酸鈉，頭孢唑肟酸與成鹽劑的摩爾比1 :1-1. 5 ；反應溫度為-10 30°C ；析晶溶劑為丙酮。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢唑肟鈉的製備方法。以7-苯乙醯氨基-3-羥基-3-頭孢-4-甲酸-二苯基甲酯(Ⅱ)為起始原料，經過還原、磺酸酯化、脫酯磺酸化、脫4，7位保護基得到重要中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸(Ⅵ，7-ANCA)；中間體7-氨基-3-無-3-頭孢-4-甲酸(Ⅵ，7-ANCA)與活性酯反應得到頭孢唑肟酸(Ⅷ)；頭孢唑肟酸(Ⅷ)在成鹽劑作用下，生成產物頭孢唑肟鈉(Ⅰ)。本發明所述製備頭孢唑肟鈉的方法操作簡單、成本低、總收率高可達到52.9%，適合工業化生產。產品顏色白色或淡黃色，不需要精製，保證了產品質量和收率。
文檔編號C07D501/20GK102219794SQ20111022071
公開日2011年10月19日 申請日期2011年8月3日 優先權日2011年8月3日
發明者鄭林海 申請人:天津華藥醫藥有限公司