培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其製備方法

2023-06-06 03:35:26

專利名稱：：培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種培美曲塞二鈉的晶型及其製備方法，具體涉及一種新的培美曲塞二鈉的無定形多晶型物及其製備方法。
背景技術：
：培美曲塞二鈉化學名為N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-L-穀氨酸二鈉鹽，其結構式如下COONaCOONa培美曲塞是二鈉一種多靶點的抗代謝類藥物，是多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨醯氨核糖核苷酸甲醯基轉移酶(GARFT)的強有力的抑制劑，對氨基咪唑羧醯胺核苷甲醯基轉移酶(AICARFI)也有一定的抑制作用，臨床試驗表明對多種實體瘤有效。目前公開的培美曲塞二鈉晶型有WO0114379公開的2.5水合物晶型和WO0162760公幵的7水合物晶型以及CN1778802A公開的3水合物晶型。在實驗中我們發現，含2.5水合物質量不穩定(這在CN1183135C中已有報導)；3水合物穩定性雖然比前者好，但其存在乾燥時難以控制結晶水的問題，也就是說，在生產上乾燥時很容易就乾燥成2.5個結晶水，同時產品中的溶劑殘留也較大；7水合物質量很穩定，但在較高溫度、較低溼度或真空條件下存儲非常容易失水變成結晶水數小於7的水合物(這在CN1778802A中已有報導)，另外，該水合物的乾燥過程與2.5結晶水合物的乾燥過程相比還增加了用溼氮氣流處理的過程及相應的設備，增加了生產成本。
發明內容本發明要解決的技術問題在於提供一種培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其製備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。本發明所說的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特徵在於，該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。DSC圖顯示，在約5010(TC之間有一個較大的吸熱峰對應於失去游離水的過程，Onset溫度為82.6。C;在28035(TC之間有一個較大的吸熱峰對應於樣品分解的過程，Onset溫度為225.6。C。上述的X射線衍射測試方法、DSC測試方法均可按常規方法進行測試；本發明上述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的製備方法有三種方法，方法一包括下述步驟(1)將原料培美曲塞加入到有機溶劑中；(2)將氫氧化鈉或氫氧化鈉的醇溶液加入到上述混合物中，1080°C反應0.56小時，降溫析晶；(3)冷卻，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。所說的有機溶劑選自醇類、酮類、醚類或酯類等溶劑中的一種或一種以上的混合物；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；步驟(1)中，原料培美曲塞與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml);步驟(2)中，氫氧化鈉與原料培美曲塞的配比為1:22.5(mol/mol);氫氧化鈉與醇溶劑的配比為1:1050(g/ml)。方法二包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入到有機溶劑中；(2)在惰性氣體保護下加熱回流212小時；(3)降至03(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2.5水合物、3水合物或7水合物中的一種或一種以上的混合物；所說的有機溶劑同上述定義；步驟(l)中，原料培美曲塞二鈉與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml)。方法三包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入醇類溶劑中，加熱至回流；(2)加入水使上述混合物變澄清；(3)將上述溶液再滴加到酮類、醚類或酯類溶劑中；(4)降至01(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。所說的原料培美曲塞二鈉同上述定義；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或l，4-二氧六環中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與醇的配比為1:30~50(g/ml);步驟(2)中，原料培美曲塞二鈉與水的配比為1:23(g/ml);步驟(3)中，原料培美曲塞二鈉與酮類、醚類或酯類溶劑的配比為1:2030(g/ml)。本發明的原料培美曲塞和培美曲塞二鈉可參照7^ra/7^/raw/e股M，1999，40，52915294.製備得到。本發明提供的培美曲塞二鈉無定形多晶型物由於不含有結晶水，生產上乾燥極其簡單，不需要特殊的設備，生產成本低，適合工業化生產。為了考察本發明的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的穩定性，將按本發明提供的製備方法得到的產品進行穩定性實驗，將該多晶型物密封保存在5°C和4(TC，相對溼度75%的環境下放置12個月，定期對待測品進行總的相關雜質(總的百分數)及晶型檢測，實驗數據見表l:tableseeoriginaldocumentpage8從表1實驗結果可以看出，在5"條件下儲藏時具有質量是很穩定的。圖1為本發明培美曲塞二鈉無定形多晶型物粉末X射線衍射(X-RD)圖2為本發明培美曲塞二鈉無定形多晶型物DSC圖。具體實施例方式下面結合附圖和實施例對本發明作進一步詳細的說明實施例1將3.3g(7.7mmol)培美曲塞加入到50ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱到40°C，然後滴加氫氧化鈉(0.65g,16.2mmol)的甲醇溶液30ml，反應lh，降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓乾燥至幹，得3.2g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例2將50g(117.0mmol)培美曲塞加入到1500ml乙醇中，在氮氣氛下，加熱到30。C，然後滴加氫氧化鈉(9.64g，241.0mmo1)的乙醇溶液200ml，反應2h，降溫至1(TC，析晶，過濾，濾餅5(TC下減壓乾燥至幹，得52.5g粉末，經，檢測為無定形。實施例3將20kg(46.8mol)培美曲塞加入到400L甲醇中，在氮氣氛下，溫度控制在15。C,然後滴加氫氧化鈉(3.8kg，95.4mol)的甲醇溶液50L，25°C保溫反應3h，蒸去部分溶劑降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓乾燥至幹，得21.6kg粉末，經XRD檢測為無定形。實施例4將5gGl.7mmo1)培美曲塞加入到300ml甲醇中，在氮氣氛下，加入l.Og(25.0mmol)氫氧化鈉，45。C反應4h,降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓乾燥至幹，得5.1g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例5將10g培美曲塞二鈉加入到50ml乙醇中，在氮氣氛下，回流2h，降至室溫，過濾，濾餅5(TC下減壓乾燥至幹，得9.2g粉末，經XRD檢測為無定形。'實施例6將5g培美曲塞二鈉加入到50ml丙酮中，在氮氣氛下，回流10h,降至室溫，過濾，濾餅5(TC下減壓乾燥至幹，得4.6g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例7將5g培美曲塞二鈉加入到100ml乙酸乙酯中，在氮氣氛下，回流12h,降至1(TC，過濾，濾餅50。C下減壓乾燥至幹，得4.5g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例8將10g培美曲塞二鈉加入到150ml四氫呋喃中，在氮氣氛下，回流12h，降至5。C，過濾，濾餅5(TC減壓乾燥至幹，得9.7g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例9將.5g培美曲塞二鈉加入到50m甲醇中，在氮氣氛下，回流5h，降至(TC，過濾，濾餅5(TC減壓乾燥至幹，得4.6g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例10將1000g培美曲塞二鈉加入到10L乙醇中，在氮氣氛下，回流5h，降至5。C，過濾，濾餅5(TC減壓乾燥至幹，得983.6g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例11將5g培美曲塞二鈉加入到200ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱至回流，加入10ml的水使體系溶清，然後將溶清液滴入100ml的異丙醚中，降溫至5。C析晶，濾餅5(TC減壓乾燥至幹，得4.1g粉末，經XRD檢測為無定形。實施例12將5g培美曲塞二鈉加入到200ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱至回流，加入10ml的水使體系溶清，然後滴加100ml四氫呋喃，降溫至0。C析晶，濾餅5(TC減壓乾燥至幹，得4.5g粉末，經XRD檢測為無定形。權利要求1.一種培美曲塞二鈉的無定形多晶型物。2.根據權利要求1所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特徵在於，該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。3.根據權利要求1所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特徵在於，DSC圖譜在5010(TC和28035(TC之間有吸熱峰。4.根據權利要求1~3任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的製備方法，其特徵在於，包括下述步驟(1)將原料培美曲塞加入到有機溶劑中，-(2)將氫氧化鈉或氫氧化鈉的醇溶液加入到上述混合物中，1080°C反應0.56小時，降溫析晶；(3)冷卻，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所說的有機溶劑選自醇類、酮類、醚類或酯類中的一種或一種以上的混合物；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環中的一種或一種以上的混合物-，所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯。6.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，歩驟(1)中，原料培美曲塞與有機溶劑的配比為1:10~100(g/ml);步驟(2)中，氫氧化鈉與原料培美曲塞的配比為1:22.5(mol/mol);氫氧化鈉與醇溶劑的配比為1:1050(g/ml)。7.根據權利要求13任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的製備方法，其特徵在於，包括下述步驟(O將原料培美曲塞二鈉加入到有機溶劑中；(2)在惰性氣體保護下加熱回流212小時；(3)降至03(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2.5水合物、3水合物或7水合物中的一種或一種以上的混合物，所說的有機溶劑同權利要求5。9.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml)。10.根據權利要求1~3任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的製備方法，其特徵在於，包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入醇類溶劑中，加熱至回流；(2)加入水使上述混合物變澄清；(3)將上述溶液再滴加到酮類、醚類或酯類溶劑中；(4)降至01(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得目標產物。11.根據權利要求IO所述的方法，其特徵在於，所說的原料培美曲塞二鈉同權利要求8;所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯。12.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與醇的配比為1:30~50(g/ml);步驟(2)中，原料培美曲塞二鈉與水的配比為1:2~3(g/ml);步驟(3)中，原料培美曲塞二鈉與酮類、醚類或酯類溶劑的配比為1:20-30(g/ml)。全文摘要本發明公開了一種培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其製備方法，該該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。本發明提供的培美曲塞二鈉無定形多晶型物由於不含有結晶水，生產上乾燥極其簡單，不需要特殊的設備，生產成本低，適合工業化生產。文檔編號A61P35/00GK101575338SQ20081003702公開日2009年11月11日申請日期2008年5月6日優先權日2008年5月6日發明者李金亮,錳王,蔡志剛申請人:上海迪賽諾醫藥投資有限公司;上海迪賽諾化學製藥有限公司