一種水包油型複方磺胺二甲嘧啶納米藥物的製備方法
2023-06-06 09:11:41
專利名稱：一種水包油型複方磺胺二甲嘧啶納米藥物的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種獸藥抗菌消炎藥物的新劑型，特別涉及一種複方磺胺二甲嘧啶納米乳及製備方法。
背景技術：
磺胺二甲嘧啶為一種抗菌磺胺藥，分子式為C12H13N4NaO2S,白色或微黃色結晶或粉末，無臭，味微苦，遇光色漸變暗，幾乎不溶於水和乙醚，易溶於稀酸或鹼溶液。磺胺二甲嘧啶可誘導CYP3A4表達，以及通過N-乙醯轉移酶乙醯化；表現出性依賴的藥物代謝動力學，通過雄性特定同源異構體CYP2C11產生代謝變化；抑制二氫葉酸合成酶，達到阻礙葉酸合 成的效果。該藥主要用於牲畜由於敏感菌引起的輕症感染，如急性單純性下尿路感染、急性中耳炎和皮膚軟組織感染。並且適用於治療溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染疾病，藥效持久。用作飼料添加劑，用於防治葡萄球菌及溶血性鏈球菌等的感染，即主要治療禽霍亂、禽傷寒，雞球蟲病等。肉桂醒(Cinnamaldehyde)通常稱為桂醒,無色至淡黃色油狀液體,具有強烈的肉桂氣味。天然存在於斯裡蘭卡肉桂油、桂皮油、藿香油、風信子油和玫瑰油等精油中。具有殺菌消毒防腐作用，特別是對真菌有顯著療效。已有相關研究表明對22種條件致病性真菌進行肉桂醛抗真菌實驗，肉桂醛是抗真菌的活性物質，主要是通過破壞真菌細胞壁，使藥物滲入真菌細胞內，破壞細胞器而起到殺菌作用。對其精油的藥理作用在國內外已開展了一定的研究。香芹酚(carvacrol)用於配製香料、殺菌劑和消毒劑，作為香料用於牙膏、香皂等日用品，也用作食用香精。因為磺胺類藥物不溶於水，傳統的片劑狀吸收不完全，生物利用度低，並且生物毒性高，對幹肝臟和腎臟都有損害，即磺胺血濃度不應超過200 μ g/mL,超過此濃度，不良反應發生率增高，毒性增強。
發明內容
針對上述現有技術的問題與缺陷，本發明的目的在於提供一種水包油型複方磺胺二甲嘧啶納米藥物，該納米藥物增強了藥物的溶解度，提高抑菌效果，生物利用度高，緩釋性和靶向性好。實現上述發明目的的技術方案是一種水包油型複方磺胺二甲嘧啶納米藥物，由下列質量百分比的原料組成
磺胺二甲嘧啶O. 01% I. 6%、表面活性劑27. 3 % 36. 6%、助表面活性劑0% 8. 6%、油2. 7% 6. 0%、餘量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。本發明的水包油型複方磺胺二甲嘧啶納米藥物的粒徑在I IOOnm之間，易穿過細菌細胞膜，抗菌性大大提高。
根據納米乳形成的機理，當表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB值相等或相近時，容易形成性質非常穩定的納米乳。本發明選用毒性相對較小，不易受電解質及酸鹼影響的非離子表面活性劑聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油(RH-40)、吐溫-80及EL-40的其中一種。助表面活性劑是用來調節表面活性劑的HLB值的，使表面活性劑與油更容易形成納米乳，本發明選用的助表面活性劑為無水乙醇，並且可有可無。本發明還有一個目的是提供上述複方磺胺二甲嘧啶納米乳的製備方法，具體包括下列步驟
1)稱磺胺二甲嘧啶、表面活性劑、助表面活性劑、油、離子水，備用；
2)將磺胺二甲嘧啶加入油中攪拌直至完全溶解作為油相；
3)將表面活性劑或表面活性劑和助表面活性劑混合物加入步驟2)製備的油相中，在室溫下邊攪拌邊逐滴滴加蒸餾水，加水攪拌過程中該體系會出現由稀變粘稠，最後又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成水包油型納米乳。驗證穩定性試驗
1)溫度穩定性試驗
將複方磺胺二甲嘧啶納米乳藥物放在一 4°c、25°C、40°C的條件下觀察其形態變化看是否出現分層、破乳、沉澱、變色等現象。2)加速離心試驗
取複方磺胺二甲嘧啶納米乳藥物適量於離心管中，置離心機中並以12000r/min的轉速，離心20min之後，觀察其形態變化看是否出現分層、破乳、沉澱、變色等現象。3)光穩定性試驗
取適量複方磺胺二甲嘧啶納米乳藥物裝入玻璃瓶內，放置於日光下照射10d，於ld，3d, 5d, IOd取樣觀察。以上試驗後觀察到複方磺胺二甲嘧啶納米藥物依然保持澄清透明，未見分層、析出及破乳等不穩定現象，證明複方磺胺二甲嘧啶納米乳藥物穩定性良好。本發明複方磺胺二甲嘧啶納米乳的用途
主要用於牲畜由於敏感菌引起的輕症感染，如急性單純性下尿路感染、急性中耳炎和皮膚軟組織感染。並且適用於治療溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染疾病(也用於牲畜)，藥效持久。用作飼料添加劑，用於防治葡萄球菌及溶血性鏈球菌等的感染，即主要治療禽霍亂、禽傷寒，雞球蟲病等。本發明複方納米乳與現有的片劑型藥物相比，其優點在於
O為各向同性的透明液體，屬熱力學穩定系統，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層；
2)熱力學穩定性高，澄清透明，不分相、不沉澱，貯存穩定性提高；
3)複方磺胺二甲嘧啶納米乳具有緩釋和靶向作用；
4)提高磺胺藥物的溶解度，減少藥物在體內的酶解，可形成對藥物的保護作用並提高胃腸道對藥物的吸收，提高磺胺二甲嘧啶藥物的生物利用度。
、
5)複方磺胺二甲嘧啶納米乳粒徑小，易吸收。6)複方磺胺二甲嘧啶納米乳融合了磺胺二甲嘧啶與肉桂醛的抑菌效果，增強了體系的抗菌力。並且使磺胺二甲嘧啶與肉桂醛優勢互補，磺胺二甲嘧啶可以用於牲畜由於敏感菌引起的輕症感染，如急性單純性下尿路感染、急性中耳炎和皮膚軟組織感染，肉桂醛對22種條件致病性真菌的抑菌效果，增強了藥物效用。
具體實施例方式以下通過發明人給出試驗例和製備方法實施例來進一步說明本發明的有益效果。最低抑菌濃度(MIC)測定
以磺胺二甲嘧啶片，莫能菌素，複方磺胺二甲嘧啶納米乳，肉桂醛納米乳作比較，比較四種藥在試管中的抑菌活性，以最小抑菌濃度來表示MIC值。具體步驟為
(I)取四試管長勢相同，面積相同的金黃色葡萄球菌，再分別取等量少量複方磺胺二甲嘧啶納米乳，磺胺二甲嘧啶片劑(碾碎)，莫能菌素及10%的肉桂醛納米乳於這四支試管中。 (2)每隔12h觀察菌落長勢，如果有菌落殘存，則在加入相應藥物，如果菌落已經完全被抑制了生長，就不再添加。最後記錄在72h後的最小抑菌濃度MIC (mg/100c. c.)比較四種藥在試管中的抑菌活性。其他菌種的實驗方法同上。實驗結果如表所示
複方磺胺二甲嘧啶納米乳的最小抑菌濃度MIC(mg / 100c. c.)
微生物I磺胺二甲嘧啶片劑狀I複方磺胺二甲嘧啶納米乳I莫能菌素I肉桂醛納米乳
金黃色葡萄球菌10. 10_3JO_ 15. 2012. 56_
無乳鏈球菌20.05.6.2129.0520.80
釀濃鏈球菌20.20~7.2032.5017.40
馬鏈球菌10.08~3.0218.208.65
豬疫巴氏桿菌5.05' 1.909.055.25
豬霍亂沙氏桿菌ho. 02\&. 05|30. 26|l6. 50
結果表明磺胺二甲嘧啶和肉桂醛納米乳的抗菌效果較好，都約為莫能菌素的兩倍，不同的是磺胺二甲嘧啶和肉桂醛納米乳在抑菌的菌種選擇上有差異，製成的複方磺胺二甲嘧啶納米乳綜合了磺胺二甲嘧啶和肉桂醛抑菌力，並使其優勢互補，抑菌效力大大提高，約為磺胺二甲嘧啶和肉桂醛納米乳的3 4倍，這是因為複方磺胺二甲嘧啶納米乳綜合兩種藥的抑菌力，納米乳劑型又提高了生物利用度，更加提高了抗菌藥效。抑菌圈測定
(I)採用紙片擴散法，分別將10%的複方磺胺二甲嘧啶納米乳，10%的磺胺二甲嘧啶片劑狀，10%的莫能菌素，10%的肉桂醛納米乳供試樣。(2)無菌條件下，將圓濾紙片(d = 6mm)浸入已稱取好的試樣中，取出自然風乾後，貼到塗抹適宜菌液濃度菌懸液的培養基平板上，每皿(d = 9 cm) 4片，各供試液4個重複，分在4個培養皿中完成，每皿中央以乙醇作對照，平皿置於培養箱適溫下培養，觀察結果。(3) 24h後，以出現抑菌圈提取物視為具有抑菌效果並測定抑菌圈大小。磺胺二甲嘧啶抑菌能力(抑菌圈直徑mm)
權利要求
1.一種複方磺胺類藥物磺胺二甲嘧啶納米乳，其特徵在於，由下列質量百分比的原料組成 磺胺二甲嘧啶0. 01% I. 6%、表面活性劑27. 3 % 36. 6%、助表面活性劑0% 8. 6%、油2. 7% 6. 0%、餘量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑是吐溫-80、RH-40或EL-40中的任一種； 所述的助表面活性劑是無水乙醇； 所述的油是肉桂醛或香芹酚中的一種。
2.根據權利要求I所述複方磺胺類藥物磺胺二甲嘧啶納米乳，其特徵在於，該納料乳的其粒徑在I IOOnm之間。
3.權利要求I所述複方磺胺類藥物磺胺二甲嘧啶納米乳的製備方法，其特徵在於，包括下列步驟 1)稱磺胺二甲嘧啶、表面活性劑、助表面活性劑、油、離子水，備用； 2)將磺胺二甲嘧啶加入油中攪拌直至完全溶解作為油相； 3)將表面活性劑或表面活性劑和助表面活性劑混合物加入步驟2)製備的油相中，在室溫下邊攪拌邊逐滴滴加蒸餾水，加水攪拌過程中該體系會出現由稀變粘稠，最後又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成水包油型納米乳。
全文摘要
本發明公開了一種複方磺胺二甲嘧啶納米乳，該納米乳的粒徑在1～100nm之間，由下列質量百分比的原料組成磺胺二甲嘧啶0.01%～1.6%、表面活性劑27.3%～36.6%、助表面活性劑0%～8.6%、油2.7%～6.0%、餘量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。該納米乳藥物可提高藥物的可利用度，使藥物的半衰期延長，療效增強，並且透皮性好，具有緩釋性和靶向性。可以作為抗菌藥用於牲畜由於敏感菌引起的輕症感染，如急性單純性下尿路感染、急性中耳炎和皮膚軟組織感染，也適用於治療溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染疾病，藥效持久。
文檔編號A61K47/34GK102697722SQ20121013435
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月3日 優先權日2012年5月3日
發明者蘭瑩, 楊婷, 歐陽五慶 申請人:西北農林科技大學