1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法

2023-06-06 15:58:31 2

專利名稱：1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法
技術領域：
本發明公開了一種1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法。
背景技術：
1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮是合成生物素的起始原料，如果將 混旋物1,3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-順 -雙羧基-2-咪唑啉酮，在生物素合成中將實現副產物循環利用，是綠色環保清 潔化生產的關鍵步驟，目前尚未有相關文獻報導。我們通過篩選研究發現， 常用的氧化劑如高錳酸鹽類，雙氧水等難以將反應順利進行。採用瓊斯試劑 氧化的方法，能順利的完成氧化和酯水解的反應，其反應路線如下formula see original document page 3但是瓊斯氧化需要在丙酮作為溶劑，而瓊斯試劑是高汙染的重金屬強酸 性化合物，由於鉻汙染嚴重在製藥化工領域已越來越被限制使用，無法實現 大規模工業化生產
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種
利用副產物氧化得到1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，使原
料得到充分利用；該方法環保、收率高，以實現大規模工業化生產。
為此，本發明採用如下的技術方案1，3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉
酮的合成方法，其特徵在於1,3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮以乙
酸乙酯作為溶劑，在室溫下加入Na2C03，然後滴加NaC102的水溶液，將1，3-
二苄基-5-甲醯基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1,3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-
咪唑啉酮。用NaC102氧化比瓊斯試劑氧化得到的收率更高且環保，從而實現
大規模工業化生產。
所述的1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，通過薄層色譜
(TLC)(展開劑甲苯甲醇乙酸二65: 5: 30)檢測原料基本消失後，用重
量百分比濃度為6 17.5X的鹽酸水溶液調PH值至1 3，用乙酸乙酯萃取水 層，用無水硫酸鈉乾燥有機層，有機層回收溶劑後加入甲苯析出白色固體， 即為目標產物1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮。
所述的1，3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，Na2C03與1,3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的摩爾比為0.75 0.85:1， NaC102 與1，3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的摩爾比為0.25 0.3:1。
本發明具有以下有效效果實現了副產物的循環利用，原料得到了充分 利用；收率高、環保，從而實現大規模工業化生產。 下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施方式
實施例1-2為本發明所述的製備方法。 對比實施例1-2為採用瓊斯試劑進行氧化的製備方法。實施例l
250ml三口燒瓶，投入混旋物1，3-二苄基-5-甲醯基-4-甲氧羰基-咪唑啉-2-酮7g，乙酸乙酯50ml， Na2C035.24g，水50ml，攪拌升溫至30。C後，慢慢滴 加NaC1021.8g和水10ml配成的溶液，滴畢，保溫6h。用10%的HC1調PH =1.5，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次後，回收幹乙酸乙酯層，加入甲苯12ml， 攪拌析出固體，過濾真空5(TC烘乾，得目標氧化產物1，3-二苄基-4,5-順-雙羧 基_2-咪唑啉酮6.5g，收率92.3 % 。
實施例2
250ml三口燒瓶，投入混旋物1,3-二苄基-5-甲醯基-4-異丙氧羰基-咪唑啉 墨2-酮7,6g，乙酸乙酯50ml， Na2C036,35g，水50ml，攪拌升溫至50。C後，慢 慢滴加2.2gNaC102和10ml水配成的溶液，滴畢，保溫3h。用12%的HC1調 PH二3，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次後，回收幹乙酸乙酯層，加入甲苯 12ml，攪拌析出固體，過濾真空5(TC烘乾，得目標氧化產物1,3-二苄基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮6.3g，收率89.0% 。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已。凡是依據本發明的技術實質 對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發明的保護 範圍內。
對比實施例1
100ml三口燒瓶中，加入混旋物1,3-二苄基-5-甲醯基-4-甲氧羰基-咪唑啉-2-酮5.86g，丙酮60ml，水浴冷卻，控制內溫在0 1(TC，攪拌溶解，在0.5小 時左右，慢慢滴加瓊斯試劑6.2ml，滴畢，攪拌0.5h。用5%NaOH溶液調PH=10， 抽濾，濾餅用丙酮20ml洗滌，濾液回收盡丙酮，並用6。/。HC1調PH二1左右，加入乙酸乙酯50ml分3次萃取，萃取油層用水20ml洗2次，用飽和氯化鈉 水溶液20ml洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，回收幹乙酸乙酯，加入甲苯10ml 靜止過夜，析出白色固體，過濾真空5(TC烘乾，得目標氧化產物1,3-二節基 -4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮5.0g，收率84.8% 。 對比實施例2
100ml三口燒瓶中，加入混旋物1,3-二苄基-5-甲醯基-4-乙氧羰基-咪唑啉 -2-酮3.66§，丙酮60ml，在25"左右，攪拌溶解，在1小時左右，慢慢滴加 瓊斯試劑5.0ml，滴畢，攪拌0.5h。用5%NaOH溶液調PH=12，抽濾，濾餅 用丙酮20ml洗滌，濾液回收盡丙酮，並用n.5。/。的HCl調PH二2左右，加入 乙酸乙酯50ml分3次萃取，萃取油層用水20ml洗2次，用飽和氯化鈉水溶 液20ml洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，回收幹乙酸乙酯，加入甲苯10ml 靜止過夜，析出白色固體，過濾真空5(TC烘乾，得目標氧化產物1,3-二苄基 -4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮28.4g，收率80.2% 。
從上可見，用NaC102氧化比瓊斯試劑氧化得到的收率更高。
權利要求
1、1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法，其特徵在於1，3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮以乙酸乙酯作為溶劑，在室溫下加入Na2CO3，然後滴加NaClO2的水溶液，將1，3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮。
2、 根據權利要求1所述的1,3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方 法，其特徵在於通過薄層色譜檢測反應完畢後，用重量百分比濃度為6 17.5% 的鹽酸水溶液調PH值至1 3，用乙酸乙酯萃取水層，用無水硫酸鈉千燥有 機層，有機層回收溶劑後加入甲苯析出白色固體，即為目標產物。
3、 根據權利要求1或2所述的1,3-二節基-4,5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合 成方法，其特徵在於Na2C03與1,3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮 的摩爾比為0.75 0.85:1， NaC102與1,3-二苄基-5-甲醯基-4-垸氧羰基-咪唑啉 -2-酮的摩爾比為0.25 0.3:1。
全文摘要
本發明公開了一種1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮的合成方法。現有方法用瓊斯試劑進行氧化得到產物，而瓊斯試劑是高汙染的重金屬強酸性化合物，由於鉻汙染嚴重在製藥化工領域已越來越被限制使用，無法實現大規模工業化生產。本發明以乙酸乙酯作為溶劑，在室溫下加入Na2CO3，然後滴加NaClO2的水溶液，將1，3-二苄基-5-甲醯基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-4，5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮。本發明用NaClO2氧化比瓊斯試劑氧化得到的收率更高且環保，從而實現大規模工業化生產。
文檔編號C07D233/00GK101417977SQ200710156379
公開日2009年4月29日 申請日期2007年10月24日 優先權日2007年10月24日
發明者丁建清, 吳志剛, 鋼 陳, 陳建輝 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠