一種注射用伏立康唑凍乾粉針劑及其製備方法

2023-06-06 03:04:01 1

專利名稱：一種注射用伏立康唑凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及注射用伏立康唑凍乾粉針及其製備方法，是涉及一種治療侵襲性麴黴病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染以及由放線菌和鐮刀菌引起的嚴重感染的藥物製劑及其製備方法，屬於藥物製備技術領域。
背景技術：
近年來，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應用，器官移植、導管技術以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是AIDS的出現，條件致病性真菌引起的系統性真菌病日益增多，新的致病菌不斷出現，病情也日趨嚴重。主要包括念珠菌病、麴黴病、隱球菌病、接合菌病和馬內菲青黴病等。侵襲性真菌感染的臨床症狀體徵無特異性，缺乏有效診斷工具，病程進展快，預後差，已經成為臨床醫生遇到的一大難題。同時，耐藥菌的出現也是對藥物研發的一項挑戰。目前臨床中常用的治療真菌感染的藥物有:咪康唑、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等，其中，伏立康唑已成為臨床治療侵襲性真菌感染的首選藥物。伏立康唑為三唑類抗真菌藥氟康唑的衍生物，三唑類抗真菌藥通過抑制對真菌細胞色素P450有依賴性的羊毛留醇14a —去甲基化酶，進而抑制羊毛留醇轉化成麥角甾醇，麥角留醇合成受阻導致真菌細胞膜上麥角留醇缺失。而麥角留醇是構成真菌細胞膜的重要成分，在維持細胞膜的流動性、生物調節以及立體結構等方面起著重要作用。麥角留醇的缺失破壞了真菌細胞的完整性，從而影響了細胞膜的流動性、通透性和細胞膜上許多酶的活性，最終導致真菌的死亡。同時，伏立康唑對真菌細胞色素P450酶的選擇性高於各種哺乳動物。伏立康唑片口服吸收迅速而完全，給藥後I 2小時達血藥峰濃度，絕對生物利用度約為96%。且在組織中廣泛分布。常見不良反應有視覺障礙、發熱、皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血症、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。臨床上，由於急重症真菌感染治療的需要，創製可靜脈給藥的伏立康唑新劑型已成為一項重要課題。伏立康唑在水中的溶解度較低(0.2mg/ml, pH = 3)，並且不穩定(由水解逆羥醛產物重組為一種不活潑的對映體)。因此，難以開發出一種具有儲存期足夠長的靜脈內含水製劑。這意味著無法通過常規方式，如油、表面活性劑或助溶劑將化合物溶解。因此，伏立康唑的不穩定性和難溶性成為劑型創製的一個難題。80年代Pfizer公司研製出經環糊精包合增溶劑的伏立康唑凍乾粉針劑很好的解決了這一難題。但採用的環糊精為二丁醚硫-3 -環糊精，該環糊精對機體有一定的毒性。

發明內容
本發明的目的是提出一種注射用伏 立康唑凍乾粉針及其製備方法，為臨床提供一種有效、安全、穩定的真菌治療藥物。
本發明提出的一種注射用伏立康唑凍乾粉針，其特點是:用羥丙基-P -環糊精代替已有專利二丁醚硫-環糊精使用。通過調節伏立康唑與羥丙基-環糊精的配比，從處方角度提高伏立康唑的溶解性和穩定性，達到產品稀釋液穩定不析出的效果。解決了市售注射用伏立康唑凍乾粉針劑穩定性差，稀釋液不穩定易析出等問題。本發明另提出的注射用伏立康唑凍乾粉針的製備方法，解決了該產品包合工藝的技術難點和質量控制的問題，通過對產品包封率的質量控制，得到穩定、均一的包合物，從而保證了產品的質量。本發明提出的注射用伏立康唑凍乾粉針劑，在製備1000支時處方中各成分的重量如下:
權利要求
1.一種注射用伏立康唑凍乾粉針劑，其特徵在於，含有伏立康唑與羥丙基-0 -環糊精穩定包合物。
2.如權利要求1所述的注射用伏立康唑凍乾粉針劑，其特徵在於，伏立康唑與羥丙基-P -環糊精的質量比為1: 8 16，優選1: 10 14，更優選1: 12。
3.注射用伏立康唑凍乾粉針劑，在製備1000支時處方中各成分的重量如下: 伏立康唑 50g羥丙基-￠-環糊精 400-800g 甘露醇 200g2M鹽酸250ml 2M NaOH 調pH至5.5注射用水加至5L 其製備工藝特徵在於，包合過程採用羥丙基-3 -環糊精溶液對伏立康唑的酸性溶液攪拌下包合。具體操作如下: 稱取處方量30% 70%的注射液用水加400 800g羥丙基-環糊精，攪拌使羥丙基-0 -環糊精完全溶解；精密稱取50g伏立康唑，用250mL2M鹽酸將其溶解，控溫30 50°C，將其加入到溶解好的羥丙基-環糊精水溶液中，邊加邊攪拌；繼續攪拌20 40min，使伏立康唑儘可能包合完全；精密稱取200g甘露醇，加入上述包合液中，攪拌使溶解；用2M NaOH溶液回調上述溶液的pH值，使pH值調節至約5.5 ;繼續加注射用水至全量；加入配液量0.05%的針用活性炭，保溫50°C攪拌10分鐘，過濾脫炭；0.22微米的微孔濾膜精濾；澄明度檢查；半成品檢驗；澄明度檢查合格後將藥液灌裝於無菌抗生素玻璃品中；置凍幹機中凍幹:凍乾結束，加塞、軋蓋；成品全檢，包裝入庫。
4.一種注射用伏立康唑凍乾粉針劑包封率的檢測方法，具體如下: 取裝量差異項下的本品，研勻，精密稱取適量(約相當於伏立康唑50mg)，置事先準備好的垂熔玻璃漏鬥上，用三氯甲烷30ml分三次(IOml/次)洗滌，每次浸泡約3秒鐘後抽濾，將垂熔玻璃漏鬥同殘留物一起置40°C鼓風乾燥箱中，揮幹三氯甲烷，用乙醇將殘留物溶解並轉移置至IOOml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液1ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，以乙醇為空白，在256nm的波長處測定吸光度；另取伏立康唑對照品適量，加乙醇溶解並稀釋製成每Iml中含20 y g的溶液，同法測定。按下式計算包封率。
全文摘要
本發明涉及注射用伏立康唑凍乾粉針劑及其製備方法，屬於藥物製備技術領域。本發明為臨床提供了一種溶解性好且穩定性高的治療侵襲性真菌感染的藥物製劑。本發明提出的注射用伏立康唑凍乾粉針劑的處方由伏立康唑、羥丙基-β-環糊精、甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。製備過程是用羥丙基-β-環糊精的水溶液與伏立康唑的酸溶液進行包合、加入甘露醇後攪拌溶解、氫氧化鈉溶液調節pH值、活性炭吸附、脫碳、微孔濾膜精濾、半成品檢驗合格後進行分裝、凍幹，全檢合格後即得。製備方法關鍵在於處方中伏立康唑與羥丙基-β-環糊精的配比、包合溫度和時間控制、加料順序等技術參數。同時，本發明還提供了一種測定包合物包封率的方法。
文檔編號A61P31/10GK103251565SQ20131011937
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月9日 優先權日2013年4月9日
發明者張在富, 吳浩山 申請人:珠海億邦製藥股份有限公司