3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯並吡啶化合物的製作方法

2023-06-06 04:15:46

專利名稱：3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯並吡啶化合物的製作方法
3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯並吡啶化合物本發明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯並吡啶化合物，特別是某些3-氧代哌嗪基-6-(吡啶基甲氧基)_吡咯並吡啶化合物、其藥物組合物、使用該化合物的方法及其製備方法。L-穀氨酸是中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質並被稱作興奮性胺基酸。穀氨酸受體由兩個主要亞類構成:配體門控離子通道離子型受體和G-蛋白偶聯的七跨膜結構域代謝型受體(mGluRs)。代謝家族包含8個成員並基於序列相似性、信號轉導和藥理學細分成三組。第I組受體(HiGluR1和HiGIuR5和它們的剪接變體)與肌醇磷酸水解和胞內鈣信號的產生正偶聯。第II組受體(mGluR2和mGluR3)和第III組受體(mGluR4、mGluR6、mGluR7和HiGluR8)與腺苷酸環化酶負偶聯並通過間接抑制腺苷酸環化酶活性來調節環AMP水平。mGlu受體亞型在中樞神經系統中具有獨特的表達方式，其可以用新型選擇性試劑靶向。參見例如，Slassi, A.等，Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5,897-911，其中mGluR5拮抗劑被描述為可用作帕金森病的動物模型中的抗帕金森病試劑。此外，HiGluR5拮抗劑被認為可用在焦慮、脆性X症候群、藥物依賴和戒斷包括酒精自我管理(self-administration)以及炎性和神經性疼痛的模型中。美國專利申請公開US 2009/0197881公開了作為前列腺素受體DP的拮抗劑的某些氮雜吲哚衍生化合物，還公開了可用於治療過敏性疾病包括哮喘的化合物。本發明的化合物是第I組代謝型受體，特別是mGluR5受體(mGluR5)的選擇性拮抗齊U，尤其是相對於對mGluR2、mGluR3和mGluR4的選擇性。令人訝地，在第I組代謝型受體內，本發明的化合物相對於HiGluR1對HiGIuR5是選擇性的。本發明的化合物被認為可用於治療與mGlu R5受體相關的病況，如帕金森病、疼痛、藥物依賴和戒斷、焦慮包括廣泛性焦慮症、抑鬱包括重度抑鬱症，以及焦慮抑鬱並存病(混合性焦慮抑鬱症)包括與重度抑鬱症並存的廣泛性焦慮症。本發明提供作為mGluR5的拮抗劑並因此被認為可用於治療上述病症的新型化合物。這樣的新型化合物可解決安全有效治療與上述受體相關的病症而沒有伴隨副作用的需求。本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽，
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基； R2是甲基、乙基或環丙基； R3是甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或環丁基；和 R4是氫、氟、氯或甲基。
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是2-吡啶基。
4.根據權利要求1至3任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2是甲基。
5.根據權利要求1至4任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是乙基。
6.根據權利要求1至5任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4是氫。
7.權利要求1的化合物，其是4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯或其可藥用鹽。
8.包含根據權利要求1至7任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
9.治療帕金森病的方法，包括向需要其的患者施用有效量的根據權利要求1至7任一項的化合物或其可藥用鹽。
10.用於治療的如權利要求1至7任一項中所要求保護的化合物或其可藥用鹽。
11.如權利要求1至7任一項中所要求保護的化合物或其可藥用鹽用於製備治療帕金森病的藥物的用途。
12.用於治療帕金森病的如權利要求1至7任一項中所要求保護的化合物或其可藥用鹽。
13.根據權利要求8的藥物組合物，其進一步包含一種或多種其他治療劑。
全文摘要
本發明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯並吡啶化合物，特別是式I化合物及其藥物組合物。本發明還提供了使用式I化合物治療帕金森病的方法。式I
文檔編號A61P25/16GK103228656SQ201180058194
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月17日 優先權日2010年12月2日
發明者C.拉馬斯－佩泰拉, S.J.理查茲, S.薩普馬斯, M.W.瓦爾特 申請人:伊萊利利公司