一種製備2‑甲基‑4‑甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法與流程
2023-07-04 08:54:11
本發明涉及藥物中間體製備領域，具體地說，是關於一種製備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法。
背景技術：
新型殺蟲劑的研發對於預防和治理畜牧業害蟲抗藥性及控制其危害具有非常重要的作用。化合物fluralaner 是一種新型的、對哺乳動物安全、殺蟲活性高且廣譜性的異唑啉類殺蟲劑，如對蜱目、蚤目、蝨目、半翅目和雙翅目等害蟲均具有良好的殺蟲活性。目前fluralaner 作為獸藥已在歐洲和美國等國家開始銷售和推廣，但在中國還處於初步研究階段，還沒有形成商業化生產。2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯是合成異唑啉類化合物fluralaner的重要中間體，目前國外主要是參照以下工藝路線（WO2008122375A2）進行合成：
該路線是以2-甲基-4-溴苯甲酸為原料，經過Vilsmeier-Haack反應、酯化反應、親核加成消除等多步反應得到目標產物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯。在該路線第一步的Vilsmeier-Haack反應中要使用正丁基鋰於-78 oC下反應，這在工業上反應條件較為苛刻，而且大量使用正丁基鋰存在較大的安全風險，並且在第二步酯化反應過程中使用的原料試劑種類較多，反應後處理複雜，從而導致了生產原料成本較高、產物雜質較多和收率較低。
技術實現要素：
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供了一種操作簡單、收率高、成本低，適合工業化大規模生產2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法。
本發明的目的是通過以下方式來實現的：
一種製備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法，包括以下步驟：
（1）將2-甲基-4-溴苯甲酸溶於甲醇，然後向其中加入醯氯化試劑，於20-80 oC反應1-10小時，冷卻，將其加入到飽和碳酸鈉的水溶液中洗滌後，用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得到棕紅色的2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯；
（2）將上步產物在N,N-二甲基甲醯胺溶劑中溶解後，向其中加入氰基化試劑，在40-180 oC反應5-72小時後，冷卻至室溫，將其加入到飽和碳酸鈉溶液中，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，濃縮，結晶，過濾，得到白色固體2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯；
（3）將2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯用醇類溶劑溶解，加入鹽酸羥胺、鹼和水，20-130 oC反應2-12小時，減壓濃縮，過濾，得到白色固體粗產物，再用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結晶，得到2-甲基-4-甲醛基苯甲酸甲酯白色固體。
所述的醯氯化試劑為二氯亞碸、三氯化磷、五氯化磷或草醯氯。
所述的氰基化試劑為氰化亞銅、氰化鋅、亞鐵氰化鉀、氰化鈉、氰化鉀或三甲基氰基矽烷。
所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，各溶劑分別對應的反應溫度依次為20-80 oC、20-100 oC、20-110 oC、20-130 oC，各溶劑分別對應的反應時間為2-12 h、2-10h、2-8h、2-6h。
和鹽酸羥胺一起加入的鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、吡啶或哌啶中的任意一種。
6. 根據權利要求1所述的製備2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法，其特徵在於：所述的醯氯化試劑加入量與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為1.0-2.0:1；氰基化試劑加入量與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為2.0-10.0:1；鹽酸羥胺和鹼的加入量分別與2-甲基-4-溴苯甲酸的摩爾比為1.0-1.8:1 和2.0-3.6:1。
與現有技術相比，本發明的有益效果在於：
本發明解決了原工藝中工藝路線長，操作複雜，反應條件苛刻，生產安全風險較大，收率低，三廢量大且不易處理等缺點。本發明合成路線較短，工藝操作簡單，反應條件更溫和，所使用的原材料便宜易得，使用的溶劑及副產物均可回收利用，生產成本更低，更符合工業化生產要求。
本發明以2-甲基-4-溴苯甲酸為起始原料，經醯氯化、酯化、氰基取代，最後與鹽酸羥胺一步法肟化得到目標產物。其優點是工藝路線短，方法操作簡單，產品收率高，總收率到61%，產品質量好，純度達99.2%且外觀為白色。
本發明合成路線如下：
具體實施方式
下面通過實例來說明本發明，但本發明不局限於這些實例。
本發明合成路線如下：
實施例1
（1）2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯的製備：將2-甲基-4-溴苯甲酸1，5 g溶於30 ml甲醇，向其中加入2 ml二氯亞碸，於70 oC回流反應6小時，溶液冷卻至室溫，加入30 ml飽和碳酸鈉溶液，充分攪拌，用乙酸乙酯萃取15 ml 兩次，有機層依次用水洗10 ml兩次，和飽和食鹽水10 ml洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到棕紅色的2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯2，5.17 g，收率97%。
（2）2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯的製備：將步驟（1）所得2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯2，5.17g中加入20 ml DMF溶解後，再加入10.2 g氰化亞銅，攪拌，固體物質很快溶解，溶液呈澄清色，加熱至160 oC反應12小時，冷卻至室溫，將反應溶液傾入到100 ml飽和碳酸鈉溶液中，有黃色固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取25 ml 三次，有機層依次用水洗15 ml 兩次，和飽和食鹽水15 ml洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，冷卻結晶，過濾，得到白色固體2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯（3，2.86 g），收率72%。
（3）2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的製備：將步驟（2）所得2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯3，2.86 g中加入20 ml甲醇溶解，再加入1.15 g羥胺鹽酸和1.73g無水碳酸鈉，最後加入20 ml蒸餾水，於70 oC回流反應8小時，冷卻到室溫，減壓濃縮，得到粗產物。用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑對粗產物進行重結晶，得到純的目標產物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯4，2.53 g，收率87%。產品外觀為白色結晶，含量99.2%HPLC。[流動相：水:甲醇5:2；檢測波長：240 nm；流速：1 ml/min；溶液配製：取樣品0.01g用流動相稀釋至25 ml；進樣量5。