一種氨溴索反式雜質6,8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉的製備方法

2023-07-03 21:58:06 3

專利名稱：一種氨溴索反式雜質6,8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種氨溴索反式雜質6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉的製備方法。
背景技術：
鹽酸氛漠索(ambroxolhydrochloride, AbH),化學名為反 _4[ (2_ 氛基 _3，5_ 二溴苯甲基)氨基]環己醇鹽酸鹽，又名鹽酸環己胺醇，為祛痰藥溴己新的活性代謝物(N-去甲基化，環己基對位引入反式羥基)，其祛痰效果優於溴己新。它毒性較低，具有較強的祛痰 和改善肺功能的作用，為溴己新的換代產品，由德國Boehringer Ingelhein公司開發，1984年在日本上市。我國在1991年批准進口。在歐洲藥典中提到氨溴索原料藥中含有雜質反式四氫喹啉環己醇鹽酸鹽，化學名為6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)_1，2，3，4-四氫喹唑啉，它是在合成氨溴索的過程中產生的工藝雜質，也是氨溴索在人體內的代謝產物之一。2010年版中國藥典關於氨溴索的各種劑型產品中的雜質反式四氫喹啉環己醇鹽酸鹽都有極為嚴格的限度規定。例如對於氨溴索注射液，藥典規定按照外標法，以峰面積計算，其含量不得超過O. 1%。但是由於該化合物合成較為困難，因此一般很難獲得該雜質的標準對照品，帶藥品的質量研究分析檢測帶來極大的困擾。文獻《中國新藥雜誌》2006年第15卷第9期，Page708-709，公開了氨溴索反式雜質6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-I, 2，3，4-四氫喹唑啉的詳細製備過程。將氨溴索用甲醇和水(體積比甲醇/水=3:1)溶解完全，緩慢滴入37%甲醛溶液，室溫下反應10h。將反應液濃縮至幹，殘渣用石油醚-乙酸乙酯(體積比=2:1)的溶液重結晶得到產品。另外報導了採用將氨溴索原料藥粗品用氯仿-丙酮(體積比=6:1)的溶液過柱洗脫從而得到產品。經過多次實驗，我們發現該方法合成副產物較多，用石油醚-乙酸乙酯(體積比=2:1)分離純化極為困難，收率較低，並且得到的產品純度很低，無法滿足作為藥品雜質標準品的質量要求。文獻GB1131164A 和《Synthesis of metabolites of Bisolvon》 (《J.Keck,Liebigs Ann. Chem. 707，107-111 (1967)》)也同樣報導了氨溴索反式雜質 6，8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)_1，2，3，4-四氫喹唑啉的製備過程，具體操作是將氨溴索用甲醇溶解，加入40%的甲醛，加熱升溫至回流反應2h，然後冷卻至室溫過濾，濾餅用甲醇/乙醚重結晶。但是研究中發現，合成收率較低最高35%，產品分離純化採用甲醇/乙醚重結晶，純度較低，最高純度不到95%，難以作為藥品雜質標準品。由於上述路線製備得到的氨溴索反式雜質6，8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉純度較低，難以滿足作為藥品雜質標準品的要求。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種氨溴索反式雜質6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-I, 2，3，4-四氫喹唑啉的製備方法。本發明具體技術方案如下
一種氨溴索反式雜質6，8- 二溴-3-(反式-4-輕基環己基)_1，2, 3, 4-四氫喹唑啉的製備方法，將氨溴索與能夠釋放甲醛的化合物在有機溶劑的作用下一步反應製得。具體為將氨溴索用有機溶劑溶解完全，控制溫度至60°C以下，加入能夠釋放甲醛的化合物。投料完畢後，保持溫度在-20°C 60°C反應，TLC監控反應完畢，即得6，8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)_1，2，3，4-四氫喹唑啉。上述方法還可以包括對6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)_1，2，3，4_四氫喹唑啉的純化步驟，將反應得到的6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-I, 2，3，4-四氫喹唑啉用惰性溶劑重結晶，即得6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-I, 2，3，4-四氫喹唑啉純 品O上述有機溶劑，選自醇類溶劑和酮類溶劑，可以為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或者丙酮、2-丁酮等，為其中的一種或多種的組合，優選為甲醇。上述的能夠釋放甲醛的化合物，選自甲醛、甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛等，可以為其中的一種或多種的組合，優選為三聚甲醛。上述氨溴索與三聚甲醛的物質的量比為1:0. 3 1:3，優選為1:0. 5 1:1，最優選為 1:0. 7 1:0. 8。上述的反應溫度範圍為-20°C 60°C，優選為10°C 40°C，最優選為20 30°C。上述惰性溶劑為醇類溶劑或酮類溶劑，選自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種的組合的，優選為甲醇。本發明所述製備方法的反應路線如下所示
權利要求
1.一種氨溴索反式雜質6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-I, 2，3，4-四氫喹唑啉的製備方法，將氨溴索與能夠釋放甲醛的化合物在有機溶劑的作用下一步反應製得。
2.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑選自醇類溶劑和/或酮類溶劑。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、2-丁酮中的一種或多種的組合。
4.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述能夠釋放甲醛的化合物選自甲醛、甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛中的一種或多種的組合。
5.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述氨溴索與三聚甲醛的物質的量比為1:0. 3 1:3。
6.如權利要求1-5任一項所述的製備方法，其特徵在於具體步驟為將氨溴索用有機溶劑溶解完全，控制溫度至60°C以下，加入能夠釋放甲醛的化合物，投料完畢後，保持溫度在_20°C 60°C反應，TLC監控，反應結束得到6，8- 二溴-3-(反式-4-羥基環己基)-1，2，3,4-四氫喹唑啉。
7.如權利要求1-5任一項所述的製備方法，其特徵在於還包括使用惰性溶劑將6，8-二溴-3-(反式-4-羥基環己基)_1，2，3，4-四氫喹唑啉重結晶的純化步驟。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述惰性溶劑為醇類溶劑和/或酮類溶劑。
9.如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於所述惰性溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種的組合物。
全文摘要
本發明涉及一種非布索坦的新工藝製法。製備非布索坦的方法包括2-羥基-5-氰基-苯甲醛與NaSH在溶劑中反應得到3-醛基-4-羥基硫代苯甲醯胺；然後3-醛基-4-羥基硫代苯甲醯胺與2-滷代乙醯乙酸乙酯反應，閉環得到2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；然後與羥胺在甲酸溶液中反應得到2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；接著與滷代異丁烷在碳酸鉀作用下，得到2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；最後用氫氧化鈉水解脫去酯基，得到產品非布索坦。本發明提供的製備方法，工藝較為簡單，重現性好，所使用的原料和試劑容易獲得且毒性小，避開了氰化物的使用，副產物少，汙染小、收率高、成本低、生產周期短，質量易於控制，適合工業化生產。
文檔編號C07D239/74GK102898383SQ20121046100
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月16日 優先權日2012年11月16日
發明者葛長樂 申請人:葛長樂