N-(s-1,2,3,4-四氫-6,7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸及其合成方法和應用的製作方法
2023-07-04 06:55:21 1
專利名稱：N-(s-1,2,3,4-四氫-6,7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸及其合成方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的具有抗血栓和自由基清除雙重活性的N-(S-1，2，3，4-四氫-6， 7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸、涉及它們的合成工藝、涉及它們的抗血栓活性及自由基清除活性，以及涉及它們作為抗血栓和自由基清除劑的應用，屬於生物醫藥領域。
背景技術：
血栓性疾病的發病率高居各種疾病之首，近年來還有漸增趨勢，嚴重威脅人類健康。血栓性疾病的藥物治療是當代醫學研究的重點和熱點之一。血小板在血栓形成中起關鍵性作用，抗血小板異常是血栓性疾病藥物治療的重要途徑之一，尋找安全有效的抗血小板藥物是藥物研究的熱點之一。已有文獻公開，將L-胺基酸引入1，2，3，4-四氫異喹啉_3_S_羧酸的3位，能夠增強四氫異喹啉抗血小板聚集活性。去甲烏藥鹼是從番荔枝分離到的四氫異喹類似物。去甲烏藥鹼及類似物可以抑制腎上腺素和花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集。去甲烏藥鹼及類似物的共有結構均是6位和7位含有酚羥基的四氫異喹。基於以上理論，在1，2，3，4_四氫異喹啉-3-S-羧酸的6位和7位引入酚羥基，3位引入胺基酸不僅會增強抗血小板聚集活性，而且會獲得自由基清除活性。按照這種認識，本發明建立了 N-(S-1，2，3，4-四氫-6， 7- 二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸的合成工藝、製備了新的N-(S-1，2，3,4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸，並評價了它們的抗血栓和自由基清除活性。
發明內容
本發明依據血栓形成是血管栓塞性疾病發病的最重要的病因、依據將胺基酸弓I入 1，2，3，4_四氫異喹啉-3-S-羧酸的3位可增強四氫異喹啉抗血小板活性、依據在1，2，3， 4-四氫異喹啉-3-S-羧酸的6、7位上引入酚羥基有利於增強抗血小板聚集活性、依據在 1,2,3,4-四氫異喹啉-3-S-羧酸的6位和7位引入酚羥基，3位引入胺基酸不僅會增強抗血小板聚集活性，而且會獲得自由基清除活性，本發明建立了製備N- (S-1，2，3，4-四氫-6， 7- 二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸的合成工藝、製備了新的N-(S-1，2，3,4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸、用體外抗血小板聚集活性實驗和動脈靜脈循環旁路絲線大鼠模型評價了它們的抗血栓活性、以及用體外自由基清除實驗評價了它們的自由基清除活性。本發明通過以下技術方案實現了這些
發明內容
本發明的目的之一是提供以下通式5a_s的化合物，
權利要求
1.一種通式3a_s的化合物，
2.一種通式如-s的化合物，
3.一種通式fe-s的化合物，
4.一種製備權利要求1所述通式3a_s化合物的方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)L-多巴在雙氧水和稀鹽酸存在下與甲醛縮合，製備S-I，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-羧酸；(2)S-1，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉_3_羧酸與(Boc) 20反應，製備N-Boc-S-I, 2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-羧酸；(3)N-Boc-S-I，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉_3_羧酸在二環己基碳二亞胺、N-羥基苯並三氮唑和N-甲基嗎啉的存在下，與胺基酸苄酯或Boc或NO2保護的胺基酸苄酯的磷酸鹽、鹽酸鹽或對甲苯磺酸鹽反應，得到通式3a-s化合物。
5.一種製備權利要求2所述通式如-s化合物的方法，其特徵在於，將權利要求4所得通式3a-s化合物在Pd/C和氫氣的條件下脫去苄酯和NO2保護基，得到通式如-s化合物。
6.一種製備權利要求3所述通式fe-s化合物的方法，其特徵在於，將權利要求5所得的通式如-s化合物在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去Boc保護基，得到通式5a_s化合物。
7.—種藥物組合物，其特徵在於，含有治療上有效劑量的權利要求3所述的通式fe-s 化合物，並含有一種或多種藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑。
8.—種藥物製劑，其特徵在於，是將權利要求3所述通式fe-s化合物與藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物製成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
9.權利要求3所述通式fe-s化合物在製備抗血栓藥物以及製備自由基清除劑中的應用。
10.權利要求7所述藥物組何物在製備抗血栓藥物以及製備自由基清除劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸及其製備方法和應用。本發明的N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸如通式5a-s所示，本發明通過體外抗血小板聚集活性實驗、體內抗血栓活性實驗和自由基清除活性實驗評價了N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲醯)胺基酸的抗血栓和自由基清除雙重活性，本發明化合物可用於製備抗血栓藥物和用作自由基清除劑。通式5a-s
文檔編號A61P7/02GK102477066SQ201010573788
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月30日 優先權日2010年11月30日
發明者姚坤, 彭師奇, 趙明 申請人:首都醫科大學