製備醛的方法

2023-07-03 10:11:31 1

專利名稱：：製備醛的方法
技術領域：
：本發明涉及通過以H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)還原羧酸的酯製備醛的方法。
背景技術：
：DE-A1-10014298總體披露了在微反應器中以氫化物還原有機化合物。DE-A1-10014298中的唯一實施例披露了在室溫下用H-DIBAL還原羧酸的酯以得到相應的醇。WO-A01/70649主張了在微反應器中用氫化物還原有機化合物，並披露了在微反應器中於DIBAL-H存在下還原羧酸的酯為相應的醇。WO-A99/22857披露了微反應器中在氫氣存在下的氫化和在氟氣存在下的氟化反應。該氟化反應在約20-18(TC的升高溫度下進行。EP-A0855395披露了在低於-8(TC的溫度下以實驗室規模進行的DIBAL-H對一種甲基酯的還原。在《J.March,AdvancedOrg.Chem.》，第三版(1985)，第397頁等教科書中的已知酯還原，強調了-701:的極低反應溫度。有機化合物的還原被廣泛用於製備有機化學。此外，由酯製備醛是工業中的長期目標。然而，醛極為敏感趨向於進一步還原為相應的醇。因此，從烷基酯的直接還原通常導致工業規模的選擇性問題。因而，大量的目標醛無法通過直接還原得到。進一步的困難在於對具有一個以上酯基團(其中僅一個酯基團應被還原)的化合物的選擇性還原。在處理工業量級的氫化物時，減少安全問題是工業中的長期目標。H-DIBAL高度易燃，並在痕量水的存在下易於分解。在工業規模的還原工廠中所需的保護性氣體條件的實現和維持非常昂貴。
發明內容因此，本發明的目標在於提供將有機酯直接還原為醛，同時避免上述問題的方法。本發明的方法應提供相對於相應醇的形成對醛的生產的高度選擇性。進一步的目標是提供在不需要還原的其它酯基團存在下對酯基團進行選擇性還原的方法。另一目標在於減少工業規模的還原工廠中的保護性氣體條件的實現和維持。此外，本發明目標在於提供對人、對設備和對環境更高的安全性。這些目標可通過權利要求1所述的方法實現。本發明提供了通過以H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)還原羧酸的烷基酯製備醛的方法，所述酸選自脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的羧酸，其中該酯/H-DIBAL摩爾比介於約1:l和約l:1.2，且其中該反應在微反應器中進行，且其中該微反應器的溫度控制在0至-50°〇範圍內，優選在-18至-4(rC範圍內，更優選在-20至-40°C範圍內。上述酯/H-DIBAL摩爾比指分子中可在上述條件下被還原為醛基團的每個酯基3團。據發現在微反應器中以H-DIBAL還原烷基酯，當酯/H-DIBAL摩爾比(進料-1/進料-2)在約l:l至約l:1.2時，可得到數量明顯高於相應醇的相應醛。在進一步優選的實施方式中，酯/H-DIBAL摩爾比介於約1:l至約l:1.l範圍內。在約ot:以上，醛/醇產率趨於一致，此外轉化明顯下降。在約-70至-8(TC或更低的溫度下難以實現較大規模，因而從工業角度不具有實用性。因此，包含了來自於脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的羧酸的殘基(酸部分)的酯為脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的酸的酯或羧酸酯。此處及下文的術語"脂肪族酸的酯"或"鏈烷酸酯"表示包含了至少一個線性或支鏈鏈烷部分的酯。所述鏈烷部分可選地進一步包含碳環或雜環部分，進一步可選地包含一個或多個C卜6_烷基或(V6_烷氧基取代基、一個或多個碳碳雙鍵或三鍵、一個或多個可選地保護的羥基、氨基或酮基團和/或一個或多個滷素原子。在優選的實施方式中，所述鏈烷部分為具有3-30個碳原子的C3—3。_鏈烷部分。此處及下文的術語"C卜e-烷基"表示具有l-6個碳原子的線性或支鏈烷基基團，例如代表了甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。此處及下文的術語"C卜e-烷氧基"表示具有l-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基基團，例如代表了甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。更高取代的烷基C3—3。_鏈烷酸酯的目標還原的優選範例為可選地N-保護的烷基a_胺基酸酯、烷基丙烯酸酯、烷基丙二酸酯、烷基琥珀酸酯、烷基馬來酸酯、烷基己二酸酯、烷基蘋果酸酯和烷基酒石酸酯或衍生物。烷基酒石酸酯的衍生物例如為烷基蘋果酸酯的縮酮或烷基酒石酸酯的縮醛以及其它縮醛和/或縮酮保護的烷基C3—3。_鏈烷酸酯的羥基基團。特別優選的是正烷基鏈烷酸酯。根據本方法，可從二甲基(4R，5R)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊環-4，5-二羧酸酯獲得(4R，5R)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊環-4，5-二羧醛。該產物為環脲二醇的起始化合物，該環脲二醇如Lam，P.Y.等人，Science1994，263，380-384中所披露的可作為HIV蛋白酶抑制劑的[4R-(4a，5a，613，7P)]-六氫-5，6-二-羥基-l，3-雙[(4_羥甲基)苯基]甲基]-4，7-雙(苯基甲基)-2H-l，3-二氮雜卓-2-酮[CAS151867-81-1]。具有碳環或雜環部分的脂肪族酯的範例為甲基苯基乙酸酯、甲基5-[5-(1_羥庚基)_四氫呋喃_2-基]_戊酸酯和甲基茉莉酸酯。本發明中的術語"烷基酯"獨立地表示上述脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的酯之一，其中相應分子中烷基酯基團的烷基部分為可選的支鏈烷基基團，可選地所述烷基基團包含一個或多個滷素原子，優選氟和/或氯。範例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基酯。相應地，在本發明中每個"正烷基酯"獨立地表示上述脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的酯之一，其中相應分子中相應烷基酯基團的烷基部分為正烷基基團，如甲基、乙基、正丙基或正丁基。此外相應地，每個"支鏈烷基酯"獨立地表示上述脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的酯之一，其中相應分子的烷基部分為支鏈烷基基團，如異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。此處及下文的術語"脂環族酸的酯"表示包含了環狀鏈烷酸酯部分、可選地包含一個或多個C卜6_烷基或(V6_烷氧基取代基、一個或多個碳碳雙鍵或三鍵、一個或多個可選地保護的羥基、氨基或酮基團和/或一個或多個滷素原子的酯。其範例為烷基環己酸酯。此處及下文的術語"芳香族酸的酯"表示包含了單或多環的芳香族酸部分、可選地包含一個或多個C卜6_烷基或(V6_烷氧基取代基、一個或多個碳碳雙鍵或三鍵、一個或多個可選地保護的羥基、氨基或酮基團和/或一個或多個滷素原子的酯。優選的範例為烷基苯甲酸酯、烷基水楊酸酯、烷基茴香酸酯、烷基對苯二酸酯、烷基萘甲酸酯和二正烷基萘並二羧酸酯。特別優選的是相應的正烷基芳香族酸的酯。此處及下文的術語"雜環酸的酯"表示包含了單或多環的雜環部分且至少一個酯基團與該核連接，可選地具有選自C卜6_烷基或(V6_烷氧基取代基、一個或多個碳碳雙鍵或三鍵、一個或多個可選地保護的羥基、氨基或酮基團和/或一個或多個滷素原子的一個或多個額外取代基的酯。優選的範例是烷基吡咯烷_2-羧酸酯(烷基毒芹酸酯)，1-甲基吡咯_啶-2-羧酸酯、烷基吡啶甲酸酯和烷基胡椒酸酯。此處及下文的術語"烷基雜芳香族酸的酯"表示包含了單或多環的雜芳香族部分且至少一個酯基團與該核連接，可選地具有選自C卜6_烷基或C卜6_烷氧基、一個或多個可選地保護的羥基、氨基或酮基團和/或一個或多個滷素原子的一個或多個額外取代基的酯。優選的範例為烷基煙酸酯。例如6_甲基吡啶-3-羧酸醛是用於製備5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2，3'-二吡啶的昂貴的起始原料，後者為0-2抑制劑Etoricoxib(Arcoxia)，目前由廉價的合成單體甲基6-甲基-煙酸酯通過兩步合成生產。烷基呋喃_2-羧酸酯是其範例。據發現包含該種支鏈烷基部分的酯(即，異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基酯)在約-18t:或更低的溫度下傾向於不與H-DIBAL反應。因此，在將微反應器溫度控制在_18°C或更低替代性方法中，進行H-DIBAL還原的化合物可以是在相同分子中具有至少一個正烷基酯基團和至少一個支鏈烷基酯基團的混合酯。在約-18t:或更低的溫度下，在所述至少一個支鏈酯基團的存在下，所述至少一個正烷基酯基團主要地被還原為相應的醛基團，而所述支鏈酯基團基本未受影響。在混合酯中，特別優選的正烷基酯為甲基酯基團。在混合酯中進一步優選的支鏈酯基團為叔丁基酯基團。混合酯和選擇性還原的範例為叔丁基(4R，6S)_(6-甲酸基_2，2_二甲基_1，3_二噁烷-4-基)乙酸酯[CAS124752-23-4]的製備，後者為各種他汀的常見的中間體。根據本發明，它可由叔丁基(4R，6S)-(6-甲基羧酸酯-2，2-二甲基-l，3-二噁烷-4-基)乙酸酯獲得。另外發現，當反應時間縮短，醛/醇產物比例提高。因此，在進一步優選的實施方式中，該反應時間少於1分鐘，優選地少於30秒。"微反應器"定義為反應容積與流動方向垂直方向的尺寸約為10000微米或更少的反應器。優選地該方法通過混合至少兩種流體進行，該至少兩種流體中的一種包含脂肪族的、芳香族的和雜芳香族的酸的酯(第一反應物)，而另一種流體包含H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)(第二反應物)，並可選地混合其它流體，所述混合發生在微反應器(6)中，該微反應器包含至少一個針對該包含了第一或第二反應物的至少兩種流體之一(A)的流動路徑(l)，所述流動路徑包括至少兩個反應區(2)，每個反應區包含了用於投放包含該第二或第一反應物的兩種流體的另一種流體(B)的注射點(3)，該微反應器還包括該至少兩種流體在其中相互接觸的混合區(4)以及反應區(5)，且其中該微反應器可選地提供一個或多個額外的滯留時間容積，其中在所述的方法中該包含了第一或第二反應物的至少兩種流體的一種流體形成了第一液流，且其中該包含了第二或第一反應物的至少兩種流體的另一種流體從至少兩個注射點(3)沿所述流動路徑(1)注入所述第一液流，該注入方式使得在每個注射點僅注入了使該反應進行完全所需的數量的一部分。表述"使反應進行完全所需的"表示為了達到反應的"理論上"完全所需要向例如單個容器中添加的量。在一個簡單的l:l反應計量學中，將需要等摩爾的量。對於第一反應物如二甲基對苯二酸酯或二甲基己二酸酯，要使反應完全需要兩摩爾當量的H-DIBAL。圖1和圖2顯示了在不同的注射點將液流B注入液流A的兩個實施例。在圖1中的微反應器(6)包含了具有三個注射點的一個流動路徑，圖2中的微反應器(6)包含兩個分別具有三個注射點的流動路徑。可存在兩個以上的流動路徑，且在每個流動路徑上可具有三個以上的注射點。因此，該第二反應物可在該注射點注入包含該第一反應物的流體生成的第一液流中。從經濟的觀點看，更昂貴和/或更具反應性的反應物更適宜被注入包含更便宜和/或具有較小反應性的反應物的第一液流。H-DIBAL為更加反應性的反應物，但在多數情況下比待還原的化合物更便宜。為了避免過度反應，優選將待還原的化合物連續作為進料-1進行投料。此外，對於該注射點、混合區和/或反應區沒有結構的限制。僅為了更好理解本發明中使用的微反應器中各部分，圖1和圖2中的微反應器被描述為線性流出的空腔。然而，流動路徑(1)也可如本領域已知的一樣複雜彎曲。此外，不同的混合區和/或反應區的寬度或長度上無需保持一致。而且不需要使用在一個物理實體中包含了所有上述特徵的微反應器。將注射點、混合區、反應區外部連接到可選地冷卻或加熱的流動路徑也是可能的。使用超過一個注射點加入僅可使酯還原反應進行完全所必需的用量的一部分會導致微反應器中熱點的增加，但在每個熱點的溫度升高值與只含有一個混合和反應區的典型微反應器相比是降低的。而且，因為兩種化合物中的一種在含有另一種化合物的第一液流中得到稀釋，副產物的形成減少同時產量得到提升。因此，本發明的方法直接導致反應控制的改善。本發明中至少兩種流體中的每種均可獨立的為一種液體、一種氣體或一種超臨界流體。根據混合區的混合特性，至少兩種流體不是必需混溶的。除了至少一條常規流動路徑，至少一個注射點，至少一個混合區和至少一個反應區，一個適合本發明性方法的微反應器可能包括附加的結構元件，例如溫度可調的滯留容積、溫度可調的預混合容積和其它本領域已知的元件。據發現使用所謂的"微反應器"，對於H-DIBAL還原反應來說如配合多注射點使用尤其有益。根據本方法，可實現對於流體H-DIBAL還原反應控制的改善，使得反應產物產量和/或純度上有顯著改善，同時具有其它優點。反應在反應流體A和B在混合區(3)內接觸後開始，並在反應區(3)內繼續。在優選的實施方式中，流動路徑(1)寬度範圍為10-10000微米，橫截面為O.l平方釐米或更少。更優選為流動路徑(1)寬度範圍為10-1000微米，或6更為優選範圍為10-500微米。為了防止活性成分對微結構的堵塞，推薦約200微米的較低流動路徑寬度。在更為優選的實施方式中，加熱或冷卻被獨立地提供至試劑儲存容器、注射點(3)、混合區(4)和/或反應區(5)或任何其它所使用的微反應器的結構實體。優選地，該加熱或冷卻通過外部來源提供。所述加熱或冷卻應用於啟動反應、維持反應和/或減緩反應。優選地，提供加熱以啟動和/或維持反應，而提供冷卻以減緩反應。在極少的實例中可提供加熱以減緩反應，提供冷卻以啟動和/或維持反應。對於基本發生在混合區的快速反應，反應區可用於在注入H-DIBAL的下一組分以與該第一液流中的已經存在的待還原化合物反應之前調節該反應混合物的溫度。對於在反應混合物通過該混合區時幾乎反應完全的快速放熱反應，可能在通過反應區時需要額外的冷卻以抑制副產物形成。實施慢速反應時強迫反應進行至完成轉化經常導致生成副產物。通常，在進行H-DIBAL反應時，含有反應產物的流體的第一液流(1)在從微反應器中放出後淬滅，以在進行處理前防止副反應和去除過量的H-DIBAL。在優選的實施方式中，該產物在反應淬滅後被分離。如果在混合區內幾個H-DIBAL還原反應不能全部完成，也許適合的方法是將第一液流從反應區或微反應器放出至外部滯留容積內以在淬滅前進一步反應，其它的H-DIBAL還原反應也許適合在最後注射點從反應區或微反應器中放出後在其反應完全前直接淬滅第一液流以避免過度反應。我們已在下列實施例中顯示H-DIBAL還原反應中產量隨注射點數量的增加而增加。相比每個額外注射區的優勢與連接或設置更多的注射區的努力和缺陷(新微反應器的設計，硬體投資的增加，額外程序設計工作，增加的流體壓力，增加的滲漏危險性)，結果顯示，含有不超過7個反應區(注射點、混合區、反應區)，優選為含有36個反應區的微反應器可有利地實施本發明性的方法。圖1為一種微反應器(6)的示意圖，其中包含了通過整個微反應器的流動路徑(1)和包埋的三個反應區域(2)，每個反應區域包含一個注射點(3)、一個混合區(4)和一個反應區(5)，其中流體B注入至流體A。圖2顯示了包含兩個該種流動路徑的微反應器的示意圖。本發明通過如下實施例進行解釋，這些實施例不對總體發明理念構成限制。具體實施例方式本發明的實施例和比較實施例中所用的微反應器由不同的材料(玻璃或金屬)並用不同的建造系統製備。部分為集成的微反應器實體，其中注射點、混合區和反應區構建於一個物理實體中。其它微反應器的由通過外部裝置連接的單獨元件(注射點、混合區和反應區)製成。部分微反應器可通過浸入溫控浴調節溫度，而不需要任何附加的在位複雜溫度調節系統。其它的微反應器還包含有效的內部溫度調節系統，其中溫度控制流體被帶至注射點、混合區和反應區的外表面以提供有效和快速的溫度調節。為了促進對注射點數量的影響的評估，在所有實施例中H-DIBAL(第二反應物)以對應入口點數量的比例注入第一反應物。對於兩個、三個、四個入口點，在各個入口點分別需要第二反應物的約50、33.3或25mol-%(摩爾百分比)以使反應進行完全。在所有的實施例中，進料-1與流體中的第一反應物的量相關，而進料_2與流體中的第二反應物(H-DIBAL)相關。在每個實施例中，流體中各反應物的量以重量％給出。實施例1-5的結果在表1中給出，比較實施例的結果顯示於表2。在表中，C、Y和S分別表示轉化、產量和選擇性。在實施例1-5和比較實施例1中，甲基1-丁酸酯與H-DIBAL反應以得到1_丁醛(=醛)。主要的副產物為l-丁醇(醇)。除了實施例2.2中的一個例外，第一反應物和第二反應物的進料被控制為使得進料-2/進料-l摩爾比為l.Ol或以上。多數實施例被重複多次，並得到了相當的結果。實施例1:進料-1中的第一反應物被設定為2.3重it%。反應溫度被設定為or。實施例2:進料-i中的第一反應物被設定為10.0重〗t%。反應溫度被設定為or。實施例3至5:進料-1中的第一反應物被設定為2.3重i24.9重24.9重24.9重料-1和進料-2c表1::%，進料-2中的第二反應物被設定為:%，進料-1中的第二反應物被設定為:%，進料-2中的第二反應物被設定為:%。反應溫度被設定為-2(TC。在實施例3-5中使用了不同類型的泵來提供進實施注射點時間進料-2/進總流量醛醇CYS例數量料-1比例[g/min][面積％][面積％][%][%][%]1.11531.0211.26.75.548.326.555.01.21351.0116.911.44.855.639.170.21.31261.0122.513.14.757.942.673.62.11231.0126.06.810.244.017.539.82.22230.9926.28.19.346.921.846.52.33231.0125.98.68.847.923.749.52.44231.0125.98.88.948.524.149.72.54171.0134.69.910.448.323.749.02.64141.0143.19.09.747.122.748.13.14131.0122.417.32.166.158.989.13.24131.0621.619.41.966.960.890.93.34131.0122.417.31.764.858.990.93.44131.0122.419.01.566.061.192.63.54131.0122.419.41.566.161.392.73.64131.0122.419.12.069.762.990.43.74131.0122.418.52.369.661.888.88tableseeoriginaldocumentpage9權利要求通過以H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)還原羧酸的烷基酯製備醛的方法，所述酸選自脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的羧酸，其中該酯/H-DIBAL摩爾比介於約1∶1和約1∶1.2，且其中該反應在微反應器中進行，且其中該微反應器的溫度控制在0至-50℃範圍內，優選在-18至-40℃範圍內，更優選在-20至-40℃範圍內。2.如權利要求1所述的方法，其中該烷基酯為在相同分子中具有至少一個正烷基酯基團和至少一個支鏈烷基酯基團的混合酯，且其中該微反應器中的溫度被控制在-18t:或更低，優選控制在-201:或更低，且其中主要是該正烷基酯基團被還原並得到相應的醛基團，而該支鏈烷基酯基團本質上未受影響。3.如權利要求1或2所述的方法，其中該烷基酯從C3—3。-脂肪族的、脂環族的、芳香族的、雜環的和雜芳香族的羧酸中所選的酸的烷基酯組成的組中選取。4.如權利要求l-3任意一項所述的方法，其中該正烷基酯選自甲基、乙基、正丙基和正丁基酯。5.如權利要求1-4任意一項所述的方法，其中該反應時間少於1分鐘，優選地少於30秒。6.如權利要求1-5任意一項所述的方法，其包括混合至少兩種流體，該至少兩種流體中的一種包含脂肪族的、芳香族的和雜芳香族的酸的酯(第一反應物)，而另一種流體包含H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)(第二反應物)，並可選地混合其它流體，所述混合發生在微反應器中，該微反應器包含至少一個針對該包含了第一或第二反應物的至少兩種流體之一的流動路徑，所述流動路徑包括至少兩個反應區，每個反應區包含了用於投放包含該第二或第一反應物的兩種流體的另一種流體的注射點，該微反應器還包括該至少兩種流體在其中相互接觸的混合區以及反應區，且其中該微反應器可選地提供一個或多個額外的滯留時間容積，其中在所述的方法中該包含了第一或第二反應物的至少兩種流體的一種流體形成了第一液流，且其中該包含了第二或第一反應物的至少兩種流體的另一種流體從至少兩個注射點沿所述流動路徑注入所述第一液流，該注入方式使得在每個注射點僅注入了使該反應進行完全所需的數量的一部分。7.如權利要求6所述的方法，其中該流動路徑(1)寬度範圍為10-10000微米，橫截面為0.1平方釐米或更少。8.如權利要求6或7所述的方法，其中該流動路徑寬度範圍為10-1000微米。9.如權利要求8所述的方法，其中該流動路徑寬度範圍為10-500微米。10.如權利要求6至9任意一項所述的方法，其中加熱或冷卻被獨立地提供至注射點(3)、混合區(4)和/或反應區(5)。11.如權利要求6-10任意一項所述的方法，其中提供加熱或冷卻以啟動反應、維持反應和/或減緩反應。12.如權利要求6-ll任意一項所述的方法，其中提供加熱以啟動和/或維持反應。13.如權利要求6-12任意一項所述的方法，其中提供冷卻以減緩反應。14.如權利要求6-13任意一項所述的方法，其中該微反應器(6)包含36個反應區(2)。15.如權利要求6-11任意一項所述的方法，其中在慢反應中反應在最後一個反應區後反應完成前被淬滅。全文摘要本發明涉及通過以H-DIBAL(二異丁基氫化鋁)還原羧酸酯生產醛的方法。文檔編號C07B41/06GK101720314SQ200880022443公開日2010年6月2日申請日期2008年6月30日優先權日2007年6月29日發明者多米尼克·羅貝熱,洛朗·迪克呂,麥可·高特斯邦那,邁因拉德·馬賽耶申請人:隆薩有限公司