一種製備伏立康唑關鍵中間體的新方法
2023-07-03 10:16:46 1
專利名稱：一種製備伏立康唑關鍵中間體的新方法
技術領域：
本發明涉及抗真菌藥物伏立康唑關鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3- (4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-I-基)-2- 丁醇的製備方法。
背景技術：
近年來，隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的大量應用，腫瘤化療和器官移植手段以及愛滋病的出現，免疫抑制人群不斷增多，真菌感染的發病率開始呈現上升趨勢，全身用抗真菌藥物成為抗微生物藥的研究熱點之一，特別是深部真菌感染日益引起人們的關注.隨著真菌感染患病率不斷升高，抗真菌藥的市場也在不斷擴大。輝瑞公司2002年8月在美國上市的氟康唑後繼藥一伏立康唑(voriconazole， Vfend)是對氟康唑進一步結構修飾的產物，具有抗菌譜廣、抗菌活力強、口服吸收好的特點，對病原性酵母菌的抗菌活性高於氟康唑，對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性。 臨床上，伏立康唑主要用於進行性、有致命危險的免疫損害患者，能有效控制口、咽及食管白色念珠菌病和侵襲性麴黴病，比兩性黴素B治療更為有效。一些病例報告已證實，該藥能成功治療一些罕見的真菌病。歐美國家2005年把該藥列為一線或首選用藥，作為真菌治療用藥黃金標準。伏立康唑2005年底在國內上市。伏立康唑是輝瑞公司希望替代氟康唑市場霸主地位的產品，到 2006年第三季度在我國臨床應用一年時間，臨床用藥金額已佔據抗真菌市場份額的9%， 2008年已佔到17. 9 %。目前國內使用的伏立康唑產品主要來自進口，國內企業只有大連輝瑞、成都華神集團製藥廠、中外合資四川德陽藥業能夠生產，隨著越來越多國內企業的介入，伏立康唑市場份額會隨之逐步加大。伏立康唑[voriconazole (2R/3S) -2- (2,4-dif luorophenyl) -3- (5-f luoropyrimi din-4-yl) -(IH-I，2，4-triazol-l-yl) butan-2-ol](結構式 I 如下)有兩個不對稱碳原子， 因此涉及到兩對非對映異構體的四個立體異構體。合成時一般是首先分離出對映異構體對 (2R/3S)和(2S/3R)，再通過手性拆分的辦法分離出QR/3S)異構體。由於其結構的特殊性及鹼性條件下的不穩定性，立體選擇性合成伏立康唑十分困難。
權利要求
1. 一種製備伏立康唑關鍵中間體(2札35/25，3幻-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(見結構式I )的方法。F
2.權利要求1所述的方法，其溶劑為四氫呋喃，DMF等非質子性有機溶劑。
3.權利要求1所述方法，反應溫度在-30 0度，推薦的溫度為-5 -15度。
4.權利要求1所述方法，金屬鹽為ail2，其摩爾比為1 10倍，更好的範圍為3 5倍。
5.權利要求1所述方法，所用鹼為2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(LTMP)，六甲基矽基氨基鹼金屬鹽(如鋰LHMDS，鈉NHMDS，鉀KHMDS)，優選的鹼為NHMDS。
6.權利5所述方法，所用鹼的摩爾比為1 3倍，優選的為1.5倍。
全文摘要
一種伏立康唑關鍵中間體的製備方法。本發明公開的方法是利用負離子化學將化合物2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮與化合物6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶直接反應高選擇性生成關鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。該合成選擇性好產率高，省去了目前工業生產所涉及的溴嘧啶步驟，避免生產和使用具有催淚性質的溴化物；同時也避免通過金屬鋅的非均相Reformatsky反應給工藝過程帶來的不穩定性。
文檔編號C07D403/06GK102250070SQ201010175300
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月18日 優先權日2010年5月18日
發明者敬炳文 申請人:敬炳文