蓽茇醯胺衍生物及其藥物組合物和在製備抑制腫瘤生長的藥物中的用途的製作方法

2023-05-26 16:29:56

專利名稱：蓽茇醯胺衍生物及其藥物組合物和在製備抑制腫瘤生長的藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療癌症的藥用性化合物領域。具體地說，本發明涉及蓽茇醯胺 衍生物在製備治療癌症的藥物中的用途以及以蓽茇醯胺衍生物為活性成分的可用於治療 癌症的藥物組合物。
背景技術：
據世界衛生組織介紹20世紀80年代，全世界癌症發病每年約700萬人，癌症死 亡每年約500萬人。到90年代，全世界癌症發病每年約1000萬人，每年死亡約700萬人。 癌症在全球的危害日趨嚴重。在我國70年代中期，衛生部全國腫瘤防治研究辦公室組織全 國癌症死亡回顧調查，當時，癌症發病每年約90萬人，癌症死亡每年約70萬人。到90年代 初期(1990年 1992年)據全國腫瘤防治研究辦公室抽樣調查結果，癌症發病全國每年約 160萬人，死亡每年約130萬人。我國惡性腫瘤的發生率和死亡率在過去的20年中明顯上 升，在我國的一些主要大城市中，惡性腫瘤已居死亡病因中之首。目前癌症臨床治療主要是通過外科手術、放射線治療、化學治療等方法。外科手術 (Surgery)利用手術將固性腫瘤摘除(Lumpectomy)，而腫瘤的摘除須於癌症的早期，癌細 胞尚未轉移時進行，但大多數的癌症未於早期發現，如胰腺癌、肝癌、肺癌、食道癌等，而且 某些部位的癌症手術非常困難，如頭頸癌及腦癌等；手術切除通常無法完全清除癌細胞，術 後的復發可能性及導致癌細胞轉移可能性也極高。放射線治療(Radiotherapy)利用放射 線同位素如Co6°，以體外照射的方式，對癌症細胞的基因造成破壞，使細胞死亡，但是放射線 同時也會對正常的細胞造成傷害，目前已研發利用單株抗體結合放射線同位素或癌症化學 藥物，有如飛彈的功能，直接攻擊癌細胞，避免正常細胞遭受傷害，同時減少藥物副作用。化 學療法如同放射線療法，大多數的化學藥物是針對癌細胞快速生長的特點所施予的，但是 對某些正常細胞如毛囊細胞或骨髓細胞等，生長快速的細胞仍會大幅度造成傷害，而導致 免疫系統受損、掉發及嘔吐等可能嚴重危及生命的副作用。一般使用的化學治療藥物有抑 制核苷酸生成的抗代謝藥物(如5-Fluorouracil、Methotrexate等)、幹擾基因複製的烷 基化劑(如 Cyclophosphamide、Chlorambucil、Mechlorethamine 等)、幹擾酵素作用的抗 生素類藥物(如Dactinomycin, Doxorubicin等)、抑制有絲分裂的藥物(如Paclitaxel, Vincristine等)、類固醇或荷爾蒙拮抗劑(用以治療對荷爾蒙敏感的腫瘤，如I^redmospne、 Tamoxifan 等)0如何降低治療技術對身體機能的不可逆損傷，提高癌症治癒率，改善患者生存質 量是癌症治療過程中亟待解決的問題。因此，研究開發新的抗癌藥物成了醫學界經久不衰 的研究熱點。而在新抗癌藥物的研發中，那些可以選擇性地殺死癌細胞而對正常細胞無害 的藥物又是熱點中的熱點，這是因為傳統的治療癌症的藥物不能將正常細胞與癌細胞區別 對待，如果使用常規的給藥手段，則會造成給藥區域的大量正常細胞死亡，造成嚴重的副作 用。而如果開發出了可以選擇性地殺死癌細胞的抗癌藥物，則上述缺點將不復存在，患者也會從痛苦的化療過程中解脫出來。

發明內容
本發明的目的是為了提供一種蓽茇醯胺衍生物在製備治療癌症的藥物中的用途 以及以蓽茇醯胺衍生物為活性成分的可用於治療癌症的藥物組合物。蓽茇為胡椒科植物蓽菝的果穗。蓽茇多年生草質藤本，生於海拔約600米的疏林 中。分布於雲南東南至西南部。福建、廣東和廣西有栽培。9月由果穗由綠變黑時採收，除 去雜質，曬乾。已商品化的有雲南蓽菝和進口蓽菝兩種。蓽茇為中、蒙藥常用藥材，諸多古醫藥學著作中對此都有記載，如《本草綱目》「蓽 茇，為頭痛、鼻淵、牙痛要藥，取其辛熱能入陽明經散浮熱也。」《本草便讀》「蓽茇，大辛大 熱，味類胡椒，入胃與大腸，陽明藥也。溫中散寒，破滯氣，開鬱結，下氣除痰，又能散上焦之 浮熱，凡一切牙痛、頭風、吞酸等症，屬於陽明溼火者，皆可用此以治之。」。發明人最近發現，從蓽茇提取物中分離出來的一些化合物能夠殺死腫瘤細胞，體 外和動物體內實驗都證明這些化合物能夠強烈抑制腫瘤細胞的生長，而同時卻對正常細胞 的生理機能沒有影響，而這個發現對癌症的有效治療具有重大的意義，使用這些化合物作 為有效成分製備出來的抗癌藥物將能有效地選擇性殺死癌細胞，而且只需要通過常規的給 藥途徑對治療對象給藥即可。發明人從蓽茇提取物中分離出來了一系列的化合物，這些化合物的結構與下圖結 構式類似，其中有某些化合物具有抗癌活性，而有些化合物則沒有。發明人發現具有抗癌活 性的化合物都具有上面結構式
權利要求
1.蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，所述蓽茇醯胺衍生物為具有式(1)結構的化合物或 其可藥用的鹽、酯或前藥
2.根據權利要求1所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，所述R1選自氫原子、C1^ici的 烷氧基、C1 10氨基烷氧基出2選自C6 1(1芳基烷氧基、C5 10的哌啶基烷氧基、C1 10的烷氧 基。
3.根據權利要求2所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，式⑴的化合物為式(2)的化 合物
4.根據權利要求2所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，式⑴的化合物為式(3)的化合物
5.根據權利要求2所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，式⑴的化合物為式⑷的化合物式⑷
6.一種藥物組合物，其包含權利要求1 5任一項所述的治療有效量的蓽茇醯胺衍生 物、以及任選的藥學上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑、輔料或媒介物。
7.—種如權利要求1 6任一項所述的蓽茇醯胺衍生物或藥物組合物在製備抑制腫瘤 生長的藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，所述腫瘤是惡性腫瘤、惡性黑 色素瘤或惡性毒瘤。
9.根據權利要求8所述的蓽茇醯胺衍生物，其特徵在於，所述腫瘤為皮膚癌、肝癌、食 道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌或腎癌。
全文摘要
本發明提供了蓽茇醯胺衍生物在製備治療癌症的藥物中的用途以及以蓽茇醯胺衍生物為活性成分的可用於治療癌症的藥物組合物，本發明提供數種從天然植物中提取的以及人工合成的蓽茇醯胺衍生物，實驗證明這些化合物可以選擇性的殺死癌細胞，而對正常細胞的生理功能沒有影響，動物體內實驗證明這些化合物可以明顯抑制腫瘤的生長，同時對動物的正常生理功能沒有影響，從而表明可以利用這些化合物製備可選擇性殺死癌細胞的新型抗癌藥物。
文檔編號A61K31/4545GK102146054SQ20101010845
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月10日 優先權日2010年2月10日
發明者何益民, 曹瑞偉 申請人:新昌縣來益科技開發有限公司