黃芩提取物凍乾粉針劑及其製備方法
2023-05-26 19:27:51
專利名稱：黃芩提取物凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體地說是從黃芩中提取的黃芩提取物凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
中藥黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)系唇形科植物黃芩的根，具有清熱燥溼，瀉火解毒、止血安胎等功效。
黃芩素(Baicalein)、黃芩苷(Baicalin)是從黃芩乾燥根部提取的提取物，具有確切的化學結構，其結構式為 R＝H 黃芩素R＝葡糖醛酸 黃芩苷近年的研究發現，這兩個黃芩提取物具有抗菌、抗病毒等作用，特別是黃芩素更具有保肝利膽利尿、清除自由基及抗氧化作用、抗凝血和抗血栓形成、抑制胰酶活性、對生物膜的作用、抗癌、對平滑肌的雙重調節作用、降血壓作用、抑制粘附分子的表達等藥理作用。
黃芩苷多年來以片劑及水針劑的劑型用於臨床。但黃芩素因不溶於水、或在鹼性溶液中不穩定等原因，在臨床上一直沒有一個成熟的劑型應用。
眾所周知，片劑口服後需經胃腸吸收後起效，起效時間長，吸收也不完全，不能用於急症治療，而中藥水針劑，由於中藥提純受到限制，成分複雜，在存放時易出現氧化沉澱以及顏色改變、pH值下降等質量問題，更嚴重的是影響藥物的安全性，從而影響治療，有時也會造成一些醫療事故。
發明內容
本發明的目的在於克服現有中藥製劑技術中存在的不足，解決了黃芩提取物無法製成注射劑的問題。
本發明提供了一種可靜脈直接給藥、質量穩定、安全、藥物作用迅速的藥物劑型，即黃芩提取物的凍乾粉針劑，同時也提供了一種可在工業上大批量生產的製備工藝。
本發明公開了一種黃芩提取物凍乾粉針劑，由以下組份組成(重量百分比)黃芩提取物 22-80％鹼性溶解劑 11-75％抗氧劑、絡合劑 1-12％填充劑 1-30％其中所說的黃芩提取物為黃芩素單體、黃芩苷單體或兩者的混合物。所說的黃芩素單體、黃芩苷單體的純度均在85％以上，二者混合物的組分總含量也應在85％以上。
其中所說的黃芩素與黃芩苷混合物的重量百分比為1∶0.6-1.8，以1∶1為佳。
其中所說的鹼性溶解劑為一切藥學可接受的無機鹼，如NaOH、NH3；有機鹼，如枸櫞酸三鈉；鹼性胺基酸，如精氨酸；強鹼弱酸鹽，如Na2CO3等。
其中抗氧劑為有機抗氧劑，如抗壞血酸鈉、精氨酸或無機抗氧劑如硫代硫酸鈉等，優選精氨酸；絡合劑為EDTA二鈉、EDTA四鈉、精氨酸等。
其中填充劑為甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺和葡萄糖。優選甘露醇作為填充劑。
前面提到的鹼性溶解劑，抗氧劑、絡合劑，填充劑均可單獨選用也可一種以上混合使用。
黃芩素雖然有著非常好的藥理作用，但因為其不溶於水，並且在鹼性溶液中不穩定，給臨床用藥帶來了很大的障礙。發明人經過多次試驗，在最低限度的鹼性條件下，合理選用一種或一種以上或兼有鹼性溶解、抗氧穩定作用的輔料，並巧妙地利用相似相溶的原理，即利用黃芩苷在水中易溶的特性，進一步增加黃芩素的溶解度，並配以抗氧穩定劑，很好解決了黃芩素在水中不溶和在鹼性水溶液中不穩定的問題，使得難以製成注射用黃芩素、注射用黃芩素黃芩苷混合物凍乾粉針的問題得以完美解決。
本發明提供了一種製備黃芩提取物凍乾粉針劑的方法，包括以下步驟a)在鹼性溶解劑溶液中，超聲波或加熱除氧後分別加入抗氧劑、原料，然後進行攪拌、加熱、溶解、調節pHb)加入填充劑、絡合劑c)除熱原d)無菌過濾、灌裝e)真空冷凍乾燥
f)壓蓋、包裝以下詳細說明本發明的製備方法黃芩提取物在鹼性條件下溶解性較好，可以不加其他助溶劑。在注射用水內加入鹼性溶解劑，用超聲波處理或加熱除氧後，加入抗壞血酸鈉、精氨酸或硫代硫酸鈉等抗氧劑，以及適量的注射用黃芩提取物，攪拌加熱，加熱溫度為60-80℃，時間為10-30分鐘，使之全部溶解，調pH至8.0-11.0，如果鹼性過強，對玻璃瓶有腐蝕影響，對黃芩提取物有效成份結構有影響。然後加入常用填充劑，如甘露醇、乳糖、葡聚糖、葡甲胺、肌醇和葡萄糖等，但以甘露醇為佳。加入絡合劑，如EDTA二鈉、EDTA四鈉，精氨酸等，用於絡合溶液中的金屬離子。以上所述及的針用填充劑、抗氧劑、絡合劑分別可單獨選用也可一種以上混合使用。加注射用水至全量。加入溶液重量0.05-1.0％針用活性碳，在50-90℃的溫度下邊加熱邊攪拌10-50分鐘，採用活性碳來吸附熱原是有效的方法，但活性碳對黃芩提取物有吸附作用，因此要控制一定的比例，量過低吸附熱原達不到要求，量過高對黃芩提取物吸附過高，經多次試驗，活性碳的使用量控制在0.05-1.0％比較合適。然後用孔徑為0.22微米的微孔濾膜過濾。除去熱源及微小顆粒，濾液在無菌條件下灌裝於10-20毫升瓶中，每支裝量為2.0-4.0毫升，真空冷凍乾燥機真空凍幹，壓蓋包裝即得到黃芩提取物凍乾粉針劑。經檢驗，用本發明的製備工藝製備的黃芩提取物凍乾粉針劑的各項指標均符合要求。
本發明所提供的黃芩提取物凍乾粉針劑有效成份純度高、療效確切，可用於靜脈給藥。並且還具有穩定性好，質量穩定，其pH值、顏色、澄明度不發生改變，便於保管、存放和運輸等優點。
具體實施例方式
實施例1用藥用L-精氨酸和注射用水製成10％的水溶液，經超聲波除氧後，取1000ml，加入注射用黃芩素33g，攪拌加熱60℃使之溶解，繼續加入填充劑甘露醇6g，然後加入針用活性炭適量，60℃攪拌30分鐘，用4號砂芯棒過濾後，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格後，無菌分裝於10ml西林瓶中，每瓶分裝約2ml，然後進行冷凍乾燥，製成成品500瓶，每瓶規格為含60mg黃芩素。
實施例2用分析純氫氧化鈉和注射用水製成0.6％水溶液，經超聲波除氧取1000ml，加入抗壞血酸鈉5g，然後加入注射用黃芩素16.5g和注射用黃芩苷16.5g，攪拌加熱80℃使之溶解，然後加入針用活性炭適量，80℃攪拌20分鐘，用4號砂芯棒過濾後，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格後，無菌分裝於10ml西林瓶中，每瓶分裝約2ml，然後進行冷凍乾燥，製成成品500瓶，每瓶規格為含60mg黃芩提取物(黃芩素與黃芩苷各30mg)。
實施例3用藥用精氨酸和注射用水製成15％的水溶液，經超聲波除氧取1000ml，加入抗壞血酸鈉5g、EDTA二鈉0.5g溶解後，然後加入注射用黃芩素33g和注射用黃芩苷33g，攪拌加熱70℃使之溶解，然後加入針用活性炭適量，90℃攪拌10分鐘，用4號砂芯棒過濾後，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格後，無菌分裝於20ml西林瓶中，每瓶分裝約4ml，然後進行冷凍乾燥，製成成品500瓶，每瓶規格為含120mg黃芩提取物(黃芩素與黃芩苷各60mg)。
實施例4用分析純碳酸鈉和注射用水製成1％的水溶液，經加熱除氧取1000ml，加入硫代硫酸鈉5g、EDTA二鈉0.5g溶解後，然後加入注射用黃芩苷66g，攪拌加熱60℃使之溶解，加入填充劑乳糖6克，然後加入針用活性炭適量，50℃攪拌50分鐘，用4號砂芯棒過濾後，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格後，無菌分裝於20ml西林瓶中，每瓶分裝約4ml，然後進行冷凍乾燥，製成成品500瓶，每瓶規格為含120mg黃芩苷。
權利要求
1.一種黃芩提取物凍乾粉針劑，由以下組份組成(重量百分比)黃芩提取物 22-80％；鹼性溶解劑 11-75％；抗氧劑、絡合劑 1-12％；填充劑 1-30％。
2.如權利要求1所述的黃芩提取物凍乾粉針劑，其特徵是所述的黃芩提取物為黃芩素。
3.如權利要求1所述的黃芩提取物凍乾粉針劑，其特徵是所述的黃芩提取物為黃芩苷。
4.如權利要求1所述的黃芩提取物凍乾粉針劑，其特徵是所述的黃芩提取物為黃芩素與黃芩苷的混合物。
5.如權利要求4所述的黃芩提取物凍乾粉針劑，其特徵是所述的黃芩素與黃芩苷的重量百分比為1∶0.6-1.8。
6.如權利要求4或5所述的黃芩提取物凍乾粉針劑，其特徵是所述的黃芩素與黃芩苷的重量百分比為1∶1。
7.如權利要求1所述的黃芩提取物凍乾粉針，其特徵是所述的鹼性溶解劑精氨酸、NaOH、Na2CO3、NH3、枸櫞酸三鈉；所述的抗氧劑為抗壞血酸鈉、精氨酸、硫代硫酸鈉；所述的絡合劑為EDTA二鈉、EDTA四鈉、精氨酸；所述的填充劑為甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺和葡萄糖。
8.如權利要求1或7所述的黃芩提取物凍乾粉針，其特徵是所述的鹼性溶解劑為精氨酸。
9.一種製備黃芩提取物凍乾粉針劑的方法，包括以下步驟a)在鹼性溶解劑溶液中，超聲波或加熱除氧後加入抗氧劑、原料，然後攪拌、加熱、溶解、調節pHb)加入填充劑、絡合劑c)除熱原d)無菌過濾、灌裝e)真空冷凍乾燥f)壓蓋、包裝
全文摘要
本發明公開了一種黃芩提取物凍乾粉針劑。它以黃芩提取物單體為原料，在最低限度的鹼性條件下，合理選用一種或一種以上或兼有鹼性溶解、抗氧穩定作用的輔料，或者利用相似相溶的原理，即利用黃芩苷在水中易溶的特性，進一步增加黃芩素的溶解度，並配以抗氧穩定劑，很好解決了黃芩素在水中難溶和在鹼性水溶液中不穩定的問題，從而解決了難以製備穩定的注射用黃芩素、注射用黃芩苷以及注射用黃芩素與黃芩苷混合物凍乾粉針的問題。本發明還提供了一種工藝簡單、適宜生產的黃芩提取物凍乾粉針的生產工藝。
文檔編號A61P35/00GK1562147SQ20041001714
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月24日 優先權日2004年3月24日
發明者潘福生, 王新華, 方國林, 葉杉, 胡凱 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司