絲氨酸消旋酶抑制劑的製作方法
2023-05-26 19:02:01 5
絲氨酸消旋酶抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明的目的在於提供一種具有令人滿意的活性和特異性的新的絲氨酸消旋酶抑制劑。本發明的絲氨酸消旋酶抑制劑以選自下述通式[MM—1]、[DR_1]、[DR，_1]、[LW_1]和[ED_1]的任意化合物組中的一個以上的化合物作為有效成分。
【專利說明】絲氨酸消旋酶抑制劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及表現出絲氨酸消旋酶的抑制活性的非肽類的醯胺衍生物。
【背景技術】
[0002] NMDA(N_甲基-D-天冬氨酸：N-methyl-D-aspartate)型穀氨酸受體（以下稱為 NMDAR)是穀氨酸受體的一種。
[0003] 被認為是與記憶和學習相關的受體，是阿爾茨海默型痴呆的治療藥物的靶標之 O
[0004] 另一方面，哺乳類動物腦內存在著D -絲氨酸，作為內源性共激動劑 (Co-agonist)參與NMDAR的功能控制。
[0005] D -絲氨酸可以利用絲氨酸消旋酶（SR)由L 一絲氨酸合成。
[0006] 已知在SR敲除（KO)小鼠中，NMDA誘發的神經變性減輕（非專利文獻I)、PTZ致 癲癇發作減輕等。
[0007] 因此，考慮將SR作為對於伴隨神經過度興奮的病症的新的藥物靶點，關於SR的已 知藥物，已有二肽類等的報導（非專利文獻2)。
[0008] 在先技術文獻
[0009] 非專利文獻
[0010] 非專利文獻 I J. Neurosci.，2008, 28 (53)，14486-14491.
[0011] 非特許文獻 2 J. Med. Chem.，2006, 49, 2388-2397.
【發明內容】
[0012] 發明要解決的技術問題
[0013] 有報導指出二肽類表現出抑制效果的有效濃度範圍窄、且具有細胞毒性，並不是 特異性高的藥物。
[0014] 本發明的目的在於開發出具有令人滿意的活性和特異性的新的SR抑制劑。
[0015] 並且，本發明的另一目的在於開發出對於神經變性疾患和過度興奮的腦病症的新 的候選治療藥物。
[0016] 用於解決技術問題的手段
[0017] 本發明的發明人以SR的立體結構信息為基礎，根據由虛擬篩選（in Silic0 screening)發現的SR抑制藥的先導化合物候選的結構信息，有機合成了新的低分子化合 物，評價對於SR的效果，發現了新的具有SR抑制活性的化合物，從而完成了本發明。
[0018] 下面，對本發明進行詳細說明。
[0019] 在本說明書中，只要沒有特別說明，各術語具有下述含義。
[0020] 滷原子意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基意指甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等直鏈狀或支鏈狀的Cp12烷基；低級烷基意指甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等直鏈狀或支鏈狀的Cp6燒基；環燒基 意指環丙基、環丁基、環戊基和環己基等C3 _ 8環燒基；芳基意指苯基、蔡基、諱滿基和諱基 等；芳烷基意指苄基、苯乙基、α -甲基苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等芳基一低級烷基；烷 氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、 庚氧基和辛氧基等直鏈狀或支鏈狀的C 1 _ 12烷氧基；低級烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等直鏈狀或支鏈狀的C 1 _6燒氧 基；亞烷基意指亞甲基、亞乙基、亞丙基等直鏈狀或支鏈狀的Cp6亞烷基。
[0021] 作為羥基保護基，包括通常能夠用作羥基的保護基的所有的基團，例如可以列舉 苄氧羰基、4 一硝基苄氧羰基、4 一溴苄氧羰基、4 一甲氧基苄氧羰基、3，4 一二甲氧基苄氧羰 基、甲氧基撰基、乙氧基撰基、叔丁氧基撰基、1，1 一一甲基丙氧基撰基、異丙氧基撰基、異丁 氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2, 2, 2 -三氯乙氧基羰基、2, 2, 2 -三溴乙氧基羰基、2 -（三 甲基甲矽烷基）乙氧基羰基、2 -（苯基磺醯基）乙氧基羰基、2 -（三苯基磺醯基）乙氧基 撰基、2 -糖氧基撰基、1 一金剛燒氧基撰基、乙稀氧基撰基、稀丙氧基撰基、S -節硫撰基、 4 一乙氧基一 1 一萘氧基羰基、8 -喹啉氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、 三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、三甲基乙醯基和苯甲醯基等醯基； 甲基、叔丁基、2, 2, 2 -三氯乙基和2 -三甲基甲矽烷基乙基等低級烷基；烯丙基等低級烯 基；苄基、對甲氧基苄基、3,4 一二甲氧基苄基、二苯甲基和三苯甲基等低級烷基；四氫呋喃 基、四氫!批喃基和四氧唾喃基等含氧雜環基和含硫雜環基；甲氧基甲基、甲硫基甲基、節氧 基甲基、2 -甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2 -（三甲基甲矽烷基）乙氧基 甲基、1 一乙氧基乙基和1 一甲基一 1 一甲氧基乙基等低級燒氧基一和低級燒硫基一低級燒 基；甲磺醯基和對甲苯磺醯基等低級烷基一和芳基一磺醯基；以及三甲基甲矽烷基、三乙 基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、-乙基異丙基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、叔丁基 -苯基甲娃燒基、-苯基甲基甲娃燒基和叔丁基甲氧基苯基甲娃燒基等取代甲娃燒基等。
[0022] 本發明的絲氨酸消旋酶抑制劑，以一個以上的選自下述通式[ΜΜ_1]、通式[DR_ 1]、通式[DR' _1]、通式[LW_1]、通式[ED_1]的化合物組中的非肽性的醯胺衍生物作 為有效成分。
[0023] 下述通式[麗_ 1]表示苯氧基一（N -取代氨基甲醯基甲基）一乙醯胺衍生物，
[0024]
【權利要求】
1. 一種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以選自下述通式[MM _ 1]、[DR _ 1]、[DV _ 1]、[LW _ 1]和[ED _ 1]的任意化合 物組中的一個以上的化合物作為有效成分， 其中，通式[麗_1]表示苯氧基一（N-取代氨基甲醯基甲基）一乙醯胺衍生物，
式__1]中，Rlm表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一 個以上的原子或取代基；R2m表不可以具有取代基的芳基、芳燒基或環燒基；Xm表不氧原子 或硫原子， 通式[DR_ 1]表不N -（取代）一 2 -（取代氨磺醯氨基）一乙醯胺衍生物，
式[DR_1]中，Rld表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一 個以上的原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xd表示 氧原子或亞氨基；nd表示O或1， 通式[DV _ 1]表不N -（取代）一 2 -（取代氨磺醯氨基）一乙醯胺衍生物，
式[DR' _1]中，Ria表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的 一個以上的原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xt" 表示氧原子或亞氨基， 通式[LW _ 1]表示N - [(醯基）肼基硫代羰基]一乙醯胺衍生物，
式[LW_1]中，Rlw表示可以具有取代基的苯乙烯基、苄基或環己基甲基；R2w表示可以 具有取代基的芳基、含有氧原子或硫原子作為成環原子的雜環基；nw表示0、1或2， 通式[ED _ 1]表示苯磺醯胺衍生物，
式[ED_1]中，R1I目同或不同，表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基中的1個以上 的原子或取代基；R2e表不可以具有取代基的苯基或甲苯橫醜基；Ae表不亞燒基或亞苯基。
2. -種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以下述通式所示的苯氧基一（N-取代氨基甲醯基甲基）一乙醯胺衍生物作 為有效成分，
式中，Rlm表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2m表不可以具有取代基的芳基、芳燒基或環燒基；Xm表不氧原子或硫原子。
3. -種下述通式__2]所示的苯氧基一（N-取代氨基甲醯基甲基）一乙醯胺衍生 物，
式中，Rlm表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2Am表示可以具有選自滷原子、烷基、烷氧基、硝基和可以被保護的羥基中的 1?2個原子或取代基作為取代基的芳基、芳烷基或環烷基；X m表示氧原子或硫原子。
4. 一種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以下述通式[DR _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺醯氨基）一乙醯胺衍生 物作為有效成分，
式中，Rld表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xd表示氧原子或 亞氨基；nd表示O或1。
5. 一種下述通式[DR_ la]所不的N -(取代）一2 -(取代氨磺醯氨基）一乙醯胺 衍生物，
式中、Rld表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xd表示氧原子或 亞氨基。
6. -種下述通式[DR_lb]所示的N-(取代）一2 -(取代氨磺醯氨基）一乙醯胺 衍生物，
式中，Rld表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2ad表示可以具有取代基的苄基或可以具有取代基的芳基乙醯胺基。
7. -種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以下述通式[DR' _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺醯氨基）一乙醯胺衍生 物作為有效成分，
式中，Rlt"表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xt"表示氧原子 或亞氨基。
8. 下述通式[DR' _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺醯氨基）一乙醯胺衍 生物，
式中，Rlt"表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基和可以被保護的羥基中的一個以上的 原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙醯胺基；Xt"表示氧原子 或亞氨基。
9. 一種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以下述通式[LW_1]所示的N - [(醯基）肼基硫代羰基]一乙醯胺衍生物作為有效 成分，
式中，Rlw表示可以具有取代基的苯乙烯基、苄基或環己基甲基；R2w表示可以具有取代 基的芳基、含有氧原子或硫原子作為成環原子的雜環基；nw表示0、1或2。
10. -種下述通式[LW _ Id]所示的N -[(醯基）肼基硫代羰基]-乙醯胺衍生物，
式中，R13w表示滷原子；1?12'\1?14'\1?15'' 1和1?16''1相同或不同，表示選自氫原子、滷原子、烷基、 烷氧基、硝基中的一個以上的原子或取代基；R2bw表示可以具有取代基的芳基、含有氧原子 或硫原子作為成環原子的雜環基。 I 1 - 一釉下試誦忒「丨I Al所元的N
-「（釀某）某硫代鍶某? 一 Λ釀胳彳行生物， 式中，R2?表示可以具有取代基含有氧原子或氧原子作為成環原子的雜環基，取代基 R12w?R16w表示以下的組合： (1) R12w、R14w和R16w為氫原子，R13w和R 15w為滷原子； (2) R13w、R14w和R15w為氫原子，R12w和R 16w為烷氧基。
12. -種下述通式[LW _ Ig]所示的N -[(醯基）肼基硫代羰基]-乙醯胺衍生物，
式中，Rlaw表示選自滷原子、烷基、烷氧基、硝基和可以被保護的羥基中的一個以上的原 子或取代基；取代基R22w?R26w表示以下的組合： (1) R24w為滷原子，R22w、R23w、R25w和R 26w為氫原子； (2) R23w 為烷基，R22w、R24w、R25w 和 R26w 為氫原子； (3) R22w和R26w為滷原子，R23w、R24w和R 26w為氫原子； (4) R23w和R25w為滷原子；R22w、R24w和R 26w為氫原子。
13. -種下述通式[LW _ Ic]所示的N -[(醯基）肼基硫代羰基]-乙醯胺衍生物，
式中，R2w表示可以具有取代基的芳基、含有氧原子或氧原子作為成環原子的雜環基； nw表示0、1或2。
14. 一種絲氨酸消旋酶抑制劑，其特徵在於： 以下述通式「ED 11所示的蘢磺醯胺衍牛物作為有效成分，
式中，Rle相同或不同，表示選自氫原子、滷原子、烷基、烷氧基中的一個以上的原子或取 代基；R2e表不可以具有取代基的苯基或甲苯橫醜基；Ae表不亞燒基或亞苯基。 15_ -軸下抹誦if「ΡΓΙ Iaal蹠完的某BS*除:祈生物.
式中，Rlle表不氫原子、燒基或燒氧基；R21e表不氫原子、齒原子或燒基；R22e表不氫原子 或滷原子；R23e表示氫原子或滷原子；R24e表示氫原子、烷基或烷氧基；Γ表示氧原子或硫原 子；ne表示整數2或3， 但是，不包括Rlle為烷基、R21e和R23e為滷原子、R22e和R 24e為氫滷原子、Γ為氧原子、ne 為2的情況。
16. -種下述通式[ED lab]所示的苯磺醯胺衍生物，
式中，Rlle表示氫原子、烷基或烷氧基；R25e和R25e相同或不同，表示氫原子或烷基；ne表 示整數2或3。
17. -種下沭誦式「RD Ibal所示的蘢碏醯胺衍牛物，
式中，Rlle表示氫原子、烷基或烷氧基；R22e和R23e相同或不同，表示氫原子或烷基。
【文檔編號】C07C335/18GK104220058SQ201380017021
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年1月24日 優先權日:2012年1月27日
【發明者】森壽, 豐岡尚樹, 水口峰之, 帶田孝之, 廣野修一, 合田浩明 申請人:國立大學法人富山大學