含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物的製作方法

2023-05-26 13:44:21 4

含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種包含利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物，該組合物中利福平和十二烷基硫酸鈉的用量比例為3:1至2:1之間。本發明研究發現在0.1mol/L鹽酸溶液中，隨著十二烷基硫酸鈉的用量增加，利福平的溶解度逐漸下降，十二烷基硫酸鈉在酸性溶液中起到阻止利福平溶解的作用，當十二烷基硫酸鈉用量為利福平的1/3時，利福平幾乎全部析出，可以有效的避免利福平在0.1mol/L鹽酸溶液中的降解，而當溶液pH升高至6.8左右時，利福平又可溶解出來，此時十二烷基硫酸鈉又起到助溶作用，利福平在該介質中則較為穩定。利用這種特殊的性質，有助於減少利福平在胃液中的降解，且不影響其在體內的吸收，從而保證了安全性和有效性。
【專利說明】含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物，涉及含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物製劑中兩者的用量配比，更具體的說，當十二烷基硫酸鈉的用量達到一定比例後，可以顯著提高利福平在酸性溶液(尤其是胃液)中的穩定性。
【背景技術】[0002]結核病是由結核分枝桿菌複合群(Mycobacterium tuberculosis complex，簡稱結核分枝桿菌或結核菌)引起的慢性感染性疾病，目前全球有約20億人被感染，每年新出現結核病患者約800-1000萬，每年因結核病死亡人數約為200-300萬。目前我國結核病年發病人數約為130萬，因結核病死亡人數每年達13萬，超過其它傳染病死亡人數的總和。我國是全球22個結核病流行嚴重的國家之一，同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重的國家之一。
[0003]利福平、異煙肼、吡嗪醯胺和鹽酸乙胺丁醇作為一線口服抗結核藥物，被廣泛運用於結核病和耐多藥結核病的防治，然後由於利福平的性質不穩定，在酸性條件下主要降解成3-甲醯利福黴素SV，在氧化條件下降解成N-氧化利福平，在有異煙肼存在的條件下，利福平和異煙肼會生成異煙肼利福黴素腙(有報導稱主要是3-甲醯利福黴素與異煙肼反應生成聚合物)，在如何保證製劑的穩定性方面，已有多種方法可以實現，比如控制物料的水分、利福平避免受到溼熱因素、分開制粒技術、包衣隔離技術等。
[0004]但是現有技術都只是解決了含有利福平製劑在製備時和效期內的穩定性問題，其在體內尤其是胃液中的穩定性卻很少受到關注，利福平易溶於酸液中，但同時在胃液中又不穩定，45min內降解可達30%左右，可以想像利福平在胃部停留的過程中，將會有大部分被降解成無效成分，這些無效成分和利福平一樣同樣具有生理作用，會引起各種不良反應。更為重要的是抗結核病治療中一般都是組合用藥，當利福平和異煙肼組合使用使，兩者會產生反應，生成異煙肼利福黴素腙，在胃液的酸性作用下，這種反應會加劇，直接對安全性和療效產生了影響。為了解決這個問題，已有報導將利福平製成腸溶製劑的報導，使其在腸液中釋放，從而減少其降解，但這種做法操作複雜，成本較高，很難推廣，所以WHO雖然一直呼籲各國的生產企業尋找有效的解決辦法，可至今未見成效，國內外含有利福平的製劑在胃液中降解的問題依然存在。
[0005]隨著每年日趨增加的結核病患者數量，找尋解決上述問題的方案十分重要，具有極高的社會意義，將影響著廣大結核病患者的權益。

【發明內容】

[0006]本發明所解決的問題是提供了一種包含利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物，提高了利福平在體內的穩定性，以克服現有技術存在的缺陷。
[0007]本發明所提出的解決方案為在含有利福平的單一製劑或複方製劑中加入十二烷基硫酸鈉，且規定了利福平和十二烷基硫酸鈉的用量比例為3:1至2:1之間，可以阻止利福平在0.lmol/L鹽酸溶液中的溶解，顯著的減少了降解，而當溶液pH升高到6.8時，利福平又可復溶，此時十二烷基硫酸鈉起到了是助溶作用，這種特殊方式使得利福平在胃中不易被破壞，而到小腸中，由於PH升高，又可溶解並被吸收，既保證了活性成分的含量提高療效又可降低由於利福平降解所帶來的安全隱患，這是現有技術所欠缺的。
[0008]本發明所提供的技術方案可以應用於含有利福平的單方製劑或者複方製劑，可以是膠囊劑或片劑，適用於不同的規格。比如利福平片、利福平膠囊、利福平+異煙肼的複方製劑、利福平+異煙肼+吡嗪醯胺的複方製劑、利福平+異煙肼+吡嗪醯胺+鹽酸乙胺丁醇的複方製劑。
[0009]本發明所採用的方法獨到之處在於發現並驗證了十二烷基硫酸鈉與利福平之間配比的微妙關係，並可解決現有技術的不足。在國內外的利福平製劑中也有使用十二烷基硫酸鈉的先例，但是從其制定的質量標準和實際的檢測中發現，其採用十二烷基硫酸鈉用量較少，遠遠無法取得本發明所述方法的效果，這也正是本發明的創新所在。
[0010]本發明所述技術特徵是在如下試驗中證實和獲取的:
本發明在試驗中測試了 Sanofi aventis生產的抗結核藥RIFAFOUR E-275 (每片含有利福平150mg、異煙肼75mg、吡嗪醯胺400mg和鹽酸乙胺丁醇275mg)和Rifinah 300 (每片含有利福平300mg和異煙肼150mg)在四種介質的溶出，其中在0.lmol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出數據見表1。
[0011]表1對照藥品溶出數據(利福平)
【權利要求】
1.含有利福平和十二烷基硫酸鈉的藥物組合物，其特徵在該組合物同時含有利福平和十二烷基硫酸納，利福平和十二烷基硫酸納的重量比例為3:1至2:1,在該比例範圍內，可有效阻止利福平在酸性溶液(如胃液)中的降解；組合物中具有藥理活性的物質是利福平或者是利福平和其他抗結核藥物組成的複方製劑。
2.如權利I要求所述藥物組合物，其特徵在於利福平和十二烷基硫酸鈉的重量比例為3:1至2:1，優選重量比例為2.5:1。
3.如權利I要求所述藥物組合物，其特徵在於組合物中具有藥理活性的成分可以是利福平，也可以是利福平和其他抗結核藥物組成的複方製劑，其他抗結核藥物選自異煙肼、批嗪醯胺、鹽酸乙胺丁醇中的任意一種或多種。
4.如權利I要求所述藥物組合物，其特徵在於含有可藥用的賦形劑，包含崩解劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑。
5.如權利I要求所述藥 物組合物，其特徵在於該組合物的劑型是膠囊劑或片劑。
【文檔編號】A61K47/20GK103816545SQ201310524542
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】陶春蕾, 孟廣東, 李 傑, 王慧, 王運來 申請人:安徽萬邦醫藥科技有限公司