坎地沙坦氫氯噻嗪分散片及其製備方法
2023-05-26 13:30:11
專利名稱：坎地沙坦氫氯噻嗪分散片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種坎地沙坦的複方藥物製劑，特別是坎地沙坦和氫氯噻嗪的分散片及其製備方法。
背景技術：
坎地沙坦是一種口服有效的抗高血壓藥物。它通過特異性地阻斷血管緊張素II介導的收縮血管和醛固酮分泌作用，而使血壓下降。氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥。它通過影響腎小管對電解質的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同時，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌增加，尿鉀排出增加，使血鉀降低。腎素-醛固酮系統的作用是由血管緊張素II介導的，因此，氫氯噻嗪合用血管緊張素II受體拮抗劑坎地沙坦，可增強藥效並逆轉氫氯噻嗪所致的失鉀作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同開發研製的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪(16mg/12.5mg)複方的片劑，商品名為AtacandHCT，已於2000年9月5日得到美國食品與藥物管理局的批准，可作為治療高血壓的二線藥物。AtacandHCT以兩種固定劑量配伍的規格上市32mg坎地沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪。該複方製劑也獲得了歐盟批准用於高血壓的治療。多項臨床試驗表明，坎地沙坦酯-氫氯噻嗪複方製劑副作用小，安全性和耐受性好，是治療高血壓的理想一線用藥。
目前臨床上使用的坎地沙坦和氫氯噻嗪的複方製劑是片劑和膠囊，鑑於片劑及膠囊口服吸收較慢、生物利用度低等缺點，將其製成分散片，以期達到提高生物利用度，更充分地發揮藥物療效、方便臨床使用等目的。
發明內容
本發明的目的是提供一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其製備方法，它通過加速藥物崩解使難溶性藥物迅速分散，並加大藥物的溶出度。
為實現上述目的，本發明採用了如下技術方案本發明所述的坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片，每片含坎地沙坦16～32mg、氫氯噻嗪12.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑5～100mg、粘合劑0～50mg、崩解劑0.5～100mg、潤滑劑0.1～10mg、助流劑0.1～20mg。其中填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤滑劑和助流劑包括微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的優選組成是坎地沙坦12～36mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纖維素0～100mg、預凝膠澱粉0～100mg、羧甲基澱粉鈉0～100mg、微粉矽膠0～50mg、硬脂酸鎂0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液適量。
本發明的製備方法包括下列順序及步驟(1)稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠，混合均勻；(2)加2％羥丙甲纖維素製成軟材，16～24目篩制粒；(3)溼顆粒於40～60℃乾燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂或微粉矽膠混合均勻，壓片，即得。
本發明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與現有普通片相比具有以下益處1.具有較強的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服製劑吸收的前提，本發明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片能迅速崩解並均勻分散成細小顆粒，加大難溶性藥物的溶出度。實驗證明，本發明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片體外實驗兩項指標-分散均勻性和溶出度均優於普通片劑。
(1)坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的崩解情況比較分散均勻性測定取坎地沙坦氫氯噻嗪分散片和普通片各2片，分別置於20℃±1℃的100ml水中振搖，3分鐘應當全部崩解並能通過2號篩。試驗結果如下坎地沙坦氫氯噻嗪分散片分散時限為1.8±0.2分鐘，普通片分散時限6.8±0.6分鐘。
(2)坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的溶出情況比較溶出度測定分別取坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片，以0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶劑，轉速每分鐘100轉坎地沙坦氫氯噻嗪分散片45分鐘時溶出85％以上，普通片溶出75％。
2、本發明坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片在水中即可崩解並分散均勻，在胃液中藥物溶解徹底，因而吸收更為完全，生物利用度更高；本發明坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片長期貯存質量穩定，崩解和溶出度不受影響，含量穩定。
具體實施方法通過以下具體實施實例，可以進一步了解本發明，但以下實例不是對本發明的限定。
實例1稱取坎地沙坦16mg、氫氯噻嗪12.5mg、微晶纖維素50mg、預凝膠澱粉8.1mg，羧甲基澱粉鈉0.12mg、微粉矽膠0.18mg，混合均勻後加2％羥丙甲纖維素製成軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘乾，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉矽膠2.5mg，混合均勻後壓片即得。檢測結果製成後的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時限小於3分鐘。
實例2稱取坎地沙坦16mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、甘露醇10mg、交聯聚乙烯吡咯烷酮10mg、十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻後加5％PVPK30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘乾，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5mg和微粉矽膠1.5mg，混合均勻後壓片即得。檢測結果製成後的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時限小於3分鐘。
實例3稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纖維素5mg、羧甲基澱粉鈉10mg，混合均勻後加5％PVPK30-3％吐溫80的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘乾，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉矽膠2.5mg，混合均勻後壓片即得。檢測結果製成後的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時限小於3分鐘。
實例4稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、交聯聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻後加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘乾，18～20目篩整粒，加入微粉矽膠5mg，混合均勻後壓片即得。檢測結果製成後的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時限小於3分鐘。
實例5
稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、預凝膠澱粉30mg、低取代羥丙甲纖維素10mg、交聯聚乙烯吡咯烷酮10mg，十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻後加5％PVPK30的60％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘乾，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5mg和微粉矽膠1.5mg，混合均勻後壓片即得。檢測結果製成後的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時限小於3分鐘。
權利要求
1.一種坎地沙坦和氫氯噻嗪的分散片，每片含坎地沙坦12～36mg、氯噻嗪12.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑5～100mg、粘合劑0～50mg、崩解劑0.5～100mg、潤滑劑0.1～10mg、助流劑0.1～20mg。
2.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤滑劑和助流劑包括微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的分散片，其特徵在於每片包含坎地沙坦12～36mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纖維素0～100mg、預凝膠澱粉0～100mg、羧甲基澱粉鈉0～100mg、微粉矽膠0～50mg、硬脂酸鎂0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液適量。
4.根據權利要求1所述的分散片，其製備方法包括下列順序和步驟(1)稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠，混合均勻；(2)加2％羥丙甲纖維素製成軟材，18～24目篩制粒；(3)溼顆粒於40～60℃乾燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂或微粉矽膠混合均勻，壓片，即得。
全文摘要
本發明公開了一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其製備方法。稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16～24目篩制粒，40～60℃乾燥，然後16～24目篩整粒；外加硬脂酸鎂或微粉矽膠混勻，壓片即得。本發明的坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用後吸收快等特點。
文檔編號A61K9/20GK101062038SQ20061007862
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月28日 優先權日2006年4月28日
發明者劉鳳鳴 申請人:劉鳳鳴