過氧化氫敏感型兩親性生物材料plga-peg及製備方法及用途

2023-05-26 15:11:46

過氧化氫敏感型兩親性生物材料plga-peg及製備方法及用途
【專利摘要】本發明公開了一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG，用式I所示：本發明的過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG對過氧化氫敏感，可降低缺血部位過氧化氫的濃度，降低對機體的損傷。以本發明的過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG為藥物載體，可滿足長循環，靶向治療的需求。
【專利說明】過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG及製備方法及 用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料及製備方法及用途。

【背景技術】
[0002] 隨著血管外科技術水平的不斷提高，下肢缺血血管重建病人的增多，下肢缺血 再灌注損傷已引起臨床不斷重視，缺血再灌注損傷已成為影響救治或手術效果的重要因 素。缺血再灌注損傷是體內損傷修復過程中病情反覆及加重的重要病理機制。1960年， Jennings首次提出心肌再灌注損傷的概念，現已證實，腦、腎、肝、胃腸道等多種組織器官都 會發生缺血再灌注損傷。對其發生機制，不同學者持有不同觀點，但對缺血再灌注損傷時氧 自由基的生成、鈣超載、白細胞活化、內皮細胞自穩態失衡及微血管損傷卻是肯定的。肢體 的缺血再灌注不僅影響缺血組織的成活和功能，而且還會累及遠離器官（心、肺、腎等）、嚴 重時會引發多器官衰竭而死亡。
[0003] 肢體IRI的發生大致可分為缺血期、再灌注期和再缺血期。肢體缺血再灌注後可 激活中性粒細胞，產生大量氧自由基及炎性介質，使機體處於全身炎症反應狀態，引起多器 官損傷。隨著肢體缺血時間的延長，組織消耗大量ATP，產生大量氧自由基和脂質過氧化物， 可破壞微血管內皮細胞，形成微循環栓塞，並逐步累及主要供血動脈及回流靜脈，使遠端組 織灌注不完全；同時，過氧化氫在肌肉中積聚增多，引起骨骼肌細胞變性、壞死。缺血範圍越 大，受累組織越多，局部和全身損害也越嚴重。ATP消耗越多，產生氧自由基也越多，損害也 越嚴重。
[0004] 經過藥物、手術等治療恢復動脈血流後即進入再灌注期。此期高速高壓的血流衝 擊可使血管內皮細胞損傷進一步加重，血管通透性增加，大量液體通過血管壁滲入組織間 隙，使組織內張力明顯增高；同時，恢復的血流可將氧自由基、酸性代謝產物等有毒物質運 送至遠離組織器官（肺、腦、腎），或通過激活中性粒細胞使遠離器官損傷。及時綜合處理是 減輕缺血再灌注損傷的重要關鍵，針對不同原因引起的缺血採取相應的救治措施，如有血 管損傷，應及早施行血管重建手術。如為急性動脈栓塞性疾病，則可採取包括動脈內取栓、 旁路手術等方法，血管瘤切除等手術時，採用血液轉流措施等。
[0005] PLGA、PEG是常用的無毒、可生物降解的生物材料，具有良好的生物相容性，在作為 藥物載體方面應用廣泛。PLGA-PEG作為一種兩親性生物材料可以用於製備納米膠束，不僅 可以有效增加藥物的溶解度，提高藥物載藥量，而且可以提高藥物在體內循環的穩定性，實 現藥物在體內的緩慢釋放。但目前尚未有過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的報 道。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料 PLGA-PEG。
[0007] 本發明的第二個目的是提供一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的制 備方法。
[0008] 本發明的第三個目的是提供一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG作為 藥物載體的用途。
[0009] 本發明的技術方案概述如下：
[0010] 過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG，用式I所示：
[0011]

【權利要求】
1. 過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG，其特徵是用式I所示：
2. -種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的製備方法，其特徵是包括如下步 驟： (1) 在聚合管中加入單體乙交酯和丙交酯，加入催化劑，引發劑，抽真空並以氮氣置換 2?4次，在真空度為5?IOOPa條件下封聚合管，110?180°C反應6?20小時，得到多種 臂型的聚乙丙交酯聚合物PLGA ;所述乙交酯和丙交酯的摩爾比為1:1?5,催化劑與單體乙 交酯和丙交酯總量的摩爾比為I :1〇〇〇?20000,引發劑與單體乙交酯和丙交酯總量的摩爾 比為1:25?300 ; (2) 按比例取1摩爾多種臂型的聚乙丙交酯聚合物PLGA和2?10摩爾的對羥基苯甲 酸溶於20?50ml的二氯甲烷中，加入2?10摩爾的4-二甲氨基吡啶得溶液1 ;將2?10 摩爾的N-環己基碳二亞胺溶於10?200ml二氯甲烷後滴入溶液1中，在攪拌和氮氣保護 下，室溫下反應10?36h得反應液1，將反應液1濃縮後經重沉澱法處理，真空乾燥至恆重 得多種臂型的端苯酚基聚乙丙交酯聚合物PLGA ; (3) 按比例取1摩爾多種臂型的端苯酚基聚乙丙交酯聚合物PLGA和1?20摩爾吡啶， 加入到10_200ml二氯甲烷中溶解得到溶液2,在冰浴條件下，向溶液2中滴入IO-IOOml濃 度為1-10M的草醯氯-二氯甲烷溶液，滴加完畢後繼續反應4-10h，得反應液2 ;將反應液2 滴加到IO-IOOml濃度為1-50M對羥基苯甲酸-N，N-二甲基甲醯胺溶液中，室溫下攪拌5-24 小時；用10?IOOml濃度為1?3mol/L的鹽酸水溶液洗滌2?5次，用10?IOOml飽和 氯化鈉水溶液洗漆2?5次，再向有機相中加入0. 1?30g的無水碳酸鈉和0. 1?200g無 水硫酸鎂，放置10?30min，過濾，濾液濃縮後經重沉澱法處理得到多種臂型的端羧基聚乙 丙交酯PLGA ; (4) 按比例將1摩爾的PEG與2?100摩爾的三乙胺加入到10?200ml二氯甲烷中 溶解得溶液3,將0. 1?100摩爾的對甲基苯磺醯氯溶解於10?50ml二氯甲烷後逐滴滴 加到溶液3中，室溫下反應5?20h ;用10?IOOml濃度為1?3mol/L的鹽酸水溶液洗滌 2?5次，用10?IOOml飽和氯化鈉水溶液洗滌2?5次，再向有機相中加入0. 1?30g的 無水碳酸鈉和〇. 1?200g無水硫酸鎂，過濾，將濾液濃縮後經重沉澱法處理得到白色沉澱； 在N2氣保護下，將白色沉澱溶於10?200mlN，N-二甲基甲醯胺中在30?KKTC攪拌下逐 滴加入到10?IOOml乙二胺中反應12?36h得反應液3,將反應液3濃縮後經重沉澱法處 理得白色粉末狀固體雙端氨基PEG ; (5) 將1摩爾多種臂型的端羧基聚乙丙交酯PLGA與1?10摩爾的N-羥基琥珀醯亞 胺，1?10摩爾的N-環己基碳二亞胺和1?10摩爾的4-二甲氨基吡啶溶於10?200ml 二氯甲烷中，在攪拌和氮氣保護下，室溫下反應10?36h得反應液4,將反應液4濃縮後經 重沉澱法處理，真空乾燥至恆重，溶於20?IOOml二氯甲烷中； (6) 將1?12摩爾的雙端氨基PEG溶於10?IOOml的二氯甲烷中； (7)將步驟（5)獲得的溶液在氮氣保護下逐滴加入到步驟（6)獲得的溶液中，在攪拌和 氮氣保護、室溫下反應24?60h，抽濾除去不溶物，濾液經重沉澱法處理得到白色粘稠狀產 物；再用10?IOOml冰凍甲醇洗滌2?5次除去過量的雙端氨基PEG，產物於室溫真空幹 燥12?48h得多種臂型的過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG。
3. 根據權利要求2所述的一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的製備方法， 其特徵是所述催化劑為辛酸亞錫，異辛酸亞錫，異丙醇鋁或正丁基鋰。
4. 根據權利要求2所述的過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的製備方法，其特 徵是所述引發劑為月桂醇、乙二醇、甘油、三羥甲基丙烷，季戊四醇，雙季戊四醇或肌醇。
5. 根據權利要求2所述的一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG的製備方法， 其特徵是所述PEG的分子量為1000-10000。
6. 權利要求1的一種過氧化氫敏感型兩親性生物材料PLGA-PEG作為藥物載體的用途。
【文檔編號】C08G81/00GK104371113SQ201410606622
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月31日 優先權日:2014年10月31日
【發明者】楊菁, 劉超, 孫洪範, 孔德領 申請人:中國醫學科學院生物醫學工程研究所