4－乙醯氧基－2－甲基－2－丁烯－1－醛的改進合成工藝的製作方法

2023-05-25 23:50:46 1

專利名稱：4－乙醯氧基－2－甲基－2－丁烯－1－醛的改進合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是VA乙酸酯的關鍵中間體4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成方法。
背景技術：
維生素A(VA)及其衍生物是一類重要的藥品，世界上各大公司的產品均以VA乙酸酯為主。4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(簡稱五碳醛)是以Wittig反應為特徵的C15+C5路線合成VA乙酸酯的關鍵中間體，因此對五碳醛的合成研究具有重要的理論意義和應用價值，合成路線如下 從七十年代中期BASF公司的專家H.Pommer等報導了它的工業合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis ofTerpene compounds，[J]1975，43，527)至今，對於它的合成研究都沒有中斷，各種改進方法層出不窮，在眾多合成方法中，有一大類是1-氯-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯(以下簡稱氯化物)與六次甲基四胺(俗稱烏洛託品)成鹽(見實施例1)後再水解得到醛，合成路線如下
滷化物與烏洛託品成鹽，然後再水解得到醛的反應通常被稱為Sommelet反應，S.J.Angyal對此已有詳細論述(S.J.Angyal，Organic Reactions，TheSommelet Reaction，[J]vol.8，197-217，1954)，他認為用這種方法製備不飽和醛的收率一般很低，1955年法國科學家在專利中承認按此方法他們製備五碳醛的收率只有20％左右(Usines Chimiques Des Laboratoires France，GB736，488，Process for the preparation of an unsaturated aldehyde，[P]1955)；我們按照常規方法進行的實驗(見實施例2)也驗證了這一結論。隨著有機合成水平的不斷進步，1995年日本科學家Kaneko等用改進的Sommelet方法(見實施例3-5)製備五碳醛時已經能達到較為滿意的收率(Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07，61，948，Preparation of α，β-unsaturated aldehydes，[P]1995)，其最重要的技術進步是在水解反應時加入一種有機溶劑，這樣可以使水解得到的產品醛馬上被萃取進入有機相中，從而有效避免了產物的進一步分解，大大提高了產率。然而這種改進方法的收率也只有70％左右，且反應時間長，至少要6小時左右。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供了一種用微波促進反應的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成方法，以大大縮短反應時間，且進一步提高收率。
為此，本發明採用如下的技術方案4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，由滷化物與烏洛託品加成反應製得的鹽，在有機溶劑存在下，進行水解反應後得到五碳醛，其特徵在於水解反應在微波反應器中進行，反應時間≤3小時。微波對Sommelet反應有明顯的促進作用，使反應收率普遍提高，反應時間大大縮短，得到的產品純度高，雜質少。本方法也可以應用於製備其它類似的不飽和醛化合物。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，微波反應器裝有攪拌、回流裝置。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，水解反應溫度在40℃到120℃之間，優選在60℃到100℃之間，採用常壓、回流反應或加壓反應。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，有機溶劑應與水不完全互溶，有機溶劑優選烷烴、芳烴、滷代烷烴、滷代芳烴、酯類、酮類，有機溶劑與水的共沸點大於60℃。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，水解反應中使用有機酸或無機酸，使反應的pH值在3到7之間，優選在4.5到6之間，所用的酸優選乙酸、甲酸、碳酸。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，滷化物優選為1-氯-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯或1-溴-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，水解反應中水的用量是鹽的3到10倍。
所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，反應時間優選為10分鐘到30分鐘。
本發明具有以下有益效果在微波下進行水解反應，極大縮短了反應時間，且進一步提高了產品收率。
下面結合實施例對本發明作進一步說明。
具體實施例方式
實施例中使用的分析儀器與設備氣質聯用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCE DMX 500(TMS內標)；紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR；熔點儀，北京電光科學儀器廠XL型。
實施例1氯化物烏洛託品鹽的製備將200克烏洛託品溶於1500毫升氯仿中，加入200克1-氯-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯(1.145摩爾，G.C.含量93.3％)，加熱回流6小時，然後蒸出溶劑，直到有固體析出，冷卻、過濾，得白色固體鹽，烘乾後得產品312克(mp195-200℃，1.03摩爾，收率90.0％)，將此白色固體鹽包好置於乾燥器中備用。
實施例2用Sommelet方法製備五碳醛在裝有水蒸氣導入管、機械攪拌、滴加漏鬥和冷凝回收裝置的1000毫升四口瓶中放300毫升50％的乙酸水溶液，將30.3克鹽(0.1摩爾)溶於200毫升水中放於滴加漏鬥中，加熱通水蒸汽，待穩定後滴入鹽水溶液，開始水解反應。產物醛不斷隨水汽蒸出，約蒸出200毫升水後已看不見渾濁液滴，共收集餾出液250毫升，用20毫升鹽酸調到強酸性，然後用每次100毫升的乙醚萃取3次，萃取液合併後用碳酸氫鈉溶液洗到鹼性，無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘留的有機物真空回收得產品3.8克(66-72℃/2mmHg)，G.C.含量93.0％，收率24.9％。
實施例3-5用改進的Sommelet方法製備五碳醛實施例3將30.3克鹽(0.1摩爾)溶於200毫升水中，放入裝有回流冷凝管、溫度計的1000毫升四口瓶中，加入10毫升乙酸和200毫升甲苯，升溫到82℃回流反應6小時，然後降溫、分層，上層有機相用碳酸氫鈉溶液洗到鹼性，無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘留的有機物真空回收得產品10.0克，G.C.含量92.3％，收率65.0％。
實施例4溶劑改用氯苯，91℃回流反應，其它條件同實施例3，得產品10.8克，G.C.含量90.1％，收率68.5％。
實施例5溶劑改用乙酸乙酯，72℃回流反應，其它條件同實施例3，得產品10.7克，G.C.含量93.8％，收率70.7％。
實施例6-11用本發明製備五碳醛實施例6將家用微波爐改裝為常壓微波反應器(即頂端開口，加裝有攪拌、回流裝置)，水解反應在微波反應器中進行，回流時間1小時，其它條件同實施例3，得產品11.5克，G.C.含量93.3％，收率75.6％。
實施例7在微波反應器中進行水解反應，回流時間0.5小時，其它條件同實施例3，得產品11.9克，G.C.含量93.6％，收率78.4％。
實施例8在微波反應器中進行水解反應，回流時間10分鐘，其它條件同實施例3，得產品11.3克，G.C.含量92.5％，收率73.6％。
實施例9在微波反應器中進行水解反應，回流時間0.5小時，其它條件同實施例4，得產品11.8克，G.C.含量92.2％，收率76.6％。
實施例10在微波反應器中進行水解反應，回流時間1小時，其它條件同實施例4，得產品11.5克，G.C.含量90.2％，收率73.0％。
實施例11在微波反應器中進行水解反應，回流時間0.5小時，其它條件同實施例5，得產品10.7克，G.C.含量94.5％，收率71.6％。
權利要求
1.4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，由滷化物與烏洛託品加成反應製得的鹽，在有機溶劑存在下，進行水解反應後得到五碳醛，其特徵在於水解反應在微波反應器中進行，反應時間≤3小時。
2.根據權利要求1所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於所述的微波反應器裝有攪拌、回流裝置。
3.根據權利要求1或2所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於水解反應溫度在40℃到120℃之間，採用常壓、回流反應或加壓反應。
4.根據權利要求3所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於所述的水解反應溫度優選在60℃到100℃之間。
5.根據權利要求1或2所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於有機溶劑應與水不完全互溶，有機溶劑優選烷烴、芳烴、滷代烷烴、滷代芳烴、酯類、酮類，有機溶劑與水的共沸點大於60℃。
6.根據權利要求1或2所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於水解反應中使用有機酸或無機酸，使反應的pH值在3到7之間，優選在4.5到6之間，所用的酸優選乙酸、甲酸、碳酸。
7.根據權利要求1或2所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於所述的滷化物優選為1-氯-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯或1-溴-2-甲基-4-乙醯氧基-2-丁烯。
8.根據權利要求1或2所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於水解反應中水的用量是鹽的3到10倍。
9.根據權利要求1所述的4-乙醯氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改進合成工藝，其特徵在於反應時間優選為10分鐘到30分鐘。
全文摘要
本發明涉及V
文檔編號C07C67/28GK1919825SQ20051006057
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月26日 優先權日2005年8月26日
發明者沈潤溥, 虞國棋, 沈華良 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠, 紹興文理學院