丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的製作方法
2023-05-26 12:59:06
丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物，尤其是涉及丁酸氫化可的松半水合物的製備方法和丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的製備方法。
【專利說明】丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物，尤其是涉及丁酸氫化可的松半水合物的製備方法和丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物的製備方法。
【背景技術】
[0002]丁酸氫化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate, CAS: 13609-67-1)是留體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致症狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由於在氫化可的松分子上引入了 17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優點，是一種可以用於兒童的外用甾體皮質激素。現有外用製劑主要丁酸氫化可的松乳膏(商品名:尤卓爾，天津藥業集團有限公司生產，1994年在中國上市)。
[0003]經過我們實驗發現丁酸氫化可的松乳膏中在儲存過程中所產生的雜質主要是21-丁酸氫化可的松，產生該雜質的主要原因是17位酯基在儲存過程中發生了水解，並與21位羥基發生類似酯交換反應而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松製劑穩定性實驗中主要的雜質酯交換產生的氫化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，現有製劑中工藝與配方中由於存在大量的水，現有的氫化可的松-21-丁酸酯的酯交換反應發生的速度較快，產生的雜質氫化可的松-21- 丁酸酯較多，對產品的穩定性產生加大的幹擾，同時由於雜質的產生對產品的療效也產生了一定的影響。
[0004]眾所周知(馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《信陽師範學院學報:自然科學版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或鹼性條件下都可以進行水解，但是由於不同的PH值會對酯水解速度產生較大的影響。
[0005]氧化鋅(ZnO)，作為一種金屬氧化物，外用時具有收斂、殺菌。促進傷口癒合，以及吸收紫外線的作用，因此被用於製備外用的藥物組合物，現有的氧化鋅外用製劑主要有氧化鋅軟膏，複方魚肝油氧化鋅軟膏等製劑，其氧化鋅含量從10-20%不等。同時氧化鋅會造成製劑PH值的明顯變化，從而促進丁酸氫化可的松的分解。
[0006]
【發明內容】
[0007]為了更好地得到一種治療炎症的外用藥物，科研人員經過不斷研發將丁酸氫化可的松與氧化鋅製成複方外用藥物組合物，尤其是針對溼疹較單獨使用丁酸氫化可的松、氧化鋅療效均有明顯的提高。但是在研發中發現當氧化鋅、丁酸氫化可的松進行簡單混合後，丁酸氫化可的松在加速試驗中的含量迅速下降。這種情況的發生估計與氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換產生了催化作用。
[0008]為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種丁酸氫化可的松、氧化鋅複方乳膏，通過製成水包油膏劑將氧化鋅置於油層，而創造性的丁酸氫化可的松置於水層，力爭避免氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換的催化作用。但令人意外的是當含有氧化鋅的油層物料與含有丁酸氫化可的松的水層物料混合時，即使採用具有HLB值的吐溫120表面活性劑，也無法將油相分散於水相中。
[0009]經過不斷研究和試驗，我們驚奇的發現當含有氧化鋅的油相中添加十二烷基硫酸鈉與平平加A混合表面活性劑，同時水相添加表面活性劑後可以將更好地將含有氧化鋅的油相分散於水相。
[0010]同時為更好地解決現有技術中的問題，本發明還提供了一種新化合物-丁酸氫化可的松半水合物，通過在膏劑中使用該化合物，在抑制17-酯的解離同時，也抑制了酯交換反應的進行，同時也減少了因氧化鋅造成的丁酸氫化可的松的分解，更令人驚奇的是該化合物製成直接作用於皮膚製劑時，透皮吸收能力加強，生物利用度則更高。
[0011]一種藥物組合物，其特徵在於含有活性成分丁酸氫化可的松半水合物和氧化鋅，丁酸氫化可的松半水合物結構如下
【權利要求】
1.一種藥物組合物，其特徵在於含有活性成分丁酸氫化可的松半水合物和氧化鋅，丁酸氫化可的松半水合物結構如下
2.如權利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物，特徵在於其製備方法為將丁酸氫化可的松半水合物溶於四氫呋喃、乙醇的混合溶液中，加入混合溶液體積7-13%的水，再在-70至_60°C條件下冷凍2小時，溶液凍為固體，將系統抽真空，至真空度18Pa以下，加熱逐漸升溫至_40°C，恆溫3小時；升溫至_20°C，恆溫6小時；升溫至-10°C，恆溫4小時；升溫至O V，恆溫4小時，自然升至20°C，恆溫5小時，在50 ± 5 °C乾燥，至間隔I小時每克化合物重量差異小於等於0.5毫克即得。
3.如權利要求2所述的丁酸氫化可的松半水合物製備方法，其特徵在於四氫呋喃佔四氫呋喃、乙醇混合溶劑比值為0.2 ± 0.05。
4.如權利要求2所述的丁酸氫化可的松半水合物製備方法，其特徵在於加入混合溶液體積15-25%的水後通入二氧化碳進行飽和。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於由活性成分丁酸氫化可的松半水合物、氧化鋅以及一種或幾種適用於透皮吸收的藥用輔料組成。
6.如權利要求1、5所述的藥物組合物，其特徵是丁酸氫化可的松半水合物的含量為組合物重量的0.01-0.1%，氧化鋅的含量為組合物重量的1_5%。
7.如權利要求1、5所述的藥物組`合物，其特徵是具有水包油結構的膏劑。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵是氧化鋅位於油層，丁酸氫化可的松半水合物位於水層。
9.如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵是油層輔料含有作為可藥用的輔料的油相基質、表面活性劑中的一種或幾種組成，水層輔料由表面活性劑、保溼劑、PH調節劑、防腐劑中的一種或幾種與水組成。
10.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵是所述油相基質為凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、二甲基矽油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一種或幾種；表面活性劑為皂類、脂肪醇硫酸酯或鈉類、高級脂肪酸類、多元醇酯類、聚氧乙烯醚類中的一種或幾種；保溼劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金類防腐劑、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或幾種；PH調節劑為磷酸鹽緩衝鹽、三羥甲基氨基甲烷緩衝鹽、枸櫞酸鹽緩衝鹽中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/28GK103877119SQ201410086993
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月11日 優先權日:2014年3月11日
【發明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司