光黃素的合成方法
2023-06-12 04:23:56
光黃素的合成方法
【專利摘要】本發明屬於有機合成領域，涉及一種光黃素的合成方法。本發明方法按以下步驟進行：步驟1：將4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液，反應完成後，得N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺；步驟2：將步驟1合成的N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在乙酸中，將鋅粉加入溶液中，製成反應液；步驟3：將步驟2製成的反應液經過濾後倒入四氧嘧啶單水合物和硼酸的溶液中，常壓，室溫進行反應；步驟4：對步驟3得到的粗產品經乙醚、甲酸處理，再用柱層析色譜純化，製得光黃素。本發明可在室溫下進行光黃素的合成，無需氮氣保護，反應時間短，產率高。
【專利說明】光黃素的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於有機合成領域，涉及一種光黃素的合成方法。
【背景技術】
[0002] 維生素 B2又叫核黃素，微溶於水，在中性或酸性溶液中加熱是穩定的。為體內黃 酶類輔基的組成部分(黃酶在生物氧化還原中發揮遞氫作用)，當缺乏時，就影響機體的生 物氧化，使代謝發生障礙。其病變多表現為口眼和外生殖器部位的炎症，如口角炎唇炎舌炎 眼結膜炎和陰囊炎等，故本品可用於上述疾病的防治。體內維生素 B2的儲存是很有限的， 因此每天都要由飲食提供。
[0003] 光黃素是核黃素(維生素 B2)的一種衍生物。日本學者研究發現，雞蛋中還含有抗 癌物質光黃素，一個雞蛋約含光黃素 10微克，光黃素能抑制誘發喉癌和淋巴癌的EB病毒增 殖。因此，光黃素的人工合成一直是研究的重點。
[0004] 目前，已經報導的有關光黃素的製備方法有兩種，Kino, Katsuhito等人 在 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 19(7)，2070-2074;2009 中報導的維 生素 B2分解製備光黃素，產率為8 % ；Yasushi Imada等人在Chemistry An Asian Journal. 1(1-2)，136-147; 2006中報導的四氧嘧啶閉環法製備光黃素，產率為12%。由於 產率低，因而製造成本和市售價格高昂。
【發明內容】
[0005] 為了克服上述兩種合成方法中產率低的問題，本發明的目的是提供一種可在室溫 下進行，無需氮氣保護，反應時間短，產率高的光黃素的合成方法。
[0006] 本發明的光黃素的合成方法按以下步驟進行：
[0007] 步驟1 :將4，5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液， 恆溫60?70°C，攪拌，反應完成後，產物經碳酸氫鈉水溶液洗滌、硫酸鎂乾燥、丙酮重結晶， 得N-甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺；
[0008] 步驟2 :將步驟1合成的N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺溶解在乙酸中，將鋅 粉加入溶液中，常壓，室溫，攪拌製成反應液；
[0009] 步驟3 :將步驟2製成的反應液經過濾後倒入四氧嘧啶單水合物和硼酸(對甲苯磺 酸，氧化硼，氧化鋁）的溶液中，常壓，室溫進行反應，薄層層析色譜檢測反應過程；
[0010] 步驟4 :對步驟3得到的粗產品經乙醚、甲酸處理，再用柱層析色譜純化，製得光黃 素。
[0011] 所述步驟1中4，5- 二甲基-2-硝基苯胺與濃硫酸質量比為1:18. 5。
[0012] 所述步驟1中甲醛水溶液與濃硫酸體積比為1:1。
[0013] 所述步驟1中甲醛水溶液滴加時間為2?4小時。
[0014] 所述步驟2中N-甲基_4，5-二甲基-2-硝基苯胺與乙酸的質量比為1:40?60。
[0015] 所述步驟2中N-甲基_4，5-二甲基-2-硝基苯胺與鋅粉的摩爾比為1:8?15。
[0016] 所述步驟3中N-甲基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺、四氧嘧啶單水合物、硼酸(對甲 苯磺酸，氧化硼，氧化鋁）的摩爾比為5 :5?8:5?8。
[0017] 所述步驟3中反應時間為2?3小時。
[0018] 所述步驟4中採用乙醚、甲酸處理粗產品。
[0019] 所述步驟4中採用洗脫劑進行柱層析色譜純化，該洗脫劑由石油醚和乙酸乙酯制 成，石油醚和乙酸乙酯的體積比為20?40:1。
[0020] 本發明方法具有以下優點：
[0021] 1、步驟1中的甲基化產物採用丙酮重結晶，提高純度。
[0022] 2、步驟2硝基還原後的反應液直接減壓抽濾，無需氮氣保護，操作簡便。
[0023] 3、步驟3中的反應時間由其他方法需要的12小時縮短至2?3小時。
[0024] 4、步驟4中採用乙醚甲酸處理粗產物，可方便得到光黃素，提高產品收率。
[0025] 5、光黃素的最終產率30%左右，是現有報導過的光黃素最高產率的2. 5倍。
【具體實施方式】
[0026] 本發明方法具體按以下步驟進行：
[0027] 步驟1 :將4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加與濃硫酸相 等體積的甲醛水溶液，控制滴加速度，用時2?4小時，滴加結束後，體系恆溫60?70°C， 攪拌60分鐘，停止攪拌，冷卻至室溫後倒入大量冰水中，減壓抽濾，固體產物用乙酸乙酯溶 解，經碳酸氫鈉水溶液洗滌硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯溶劑，產物用丙酮重結晶， 得N-甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺；
[0028] 步驟2 :將步驟1合成的N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺溶解在乙酸中，N-甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺與乙酸的質量比按1:40?60加入，按N-甲基-4，5- 二甲 基-2-硝基苯胺與鋅粉的摩爾比為1:8?15的比例將鋅粉加入溶液中，常壓，室溫，攪拌20 分鐘製成反應液；
[0029] 步驟3 :按N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺：四氧嘧啶單水合物：硼酸(對甲苯 磺酸，氧化硼，氧化鋁)的摩爾比為5:5?8:5?8的比例，將步驟2製成的反應液經過濾後 倒入配置好的四氧嘧啶單水合物和硼酸的溶液中，常壓，室溫進行反應2?3小時，薄層層 析色譜檢測反應過程；
[0030] 步驟4 :對步驟3得到的粗產物加入適量乙醚，析出粗產物，再向沉澱物中加入甲 酸，棄去固體產物，保留母液，減壓除去母液中的溶劑，固體殘留物採用石油醚和乙酸乙酯 製成的洗脫劑進行柱層析色譜純化，石油醚和乙酸乙酯的體積比為20?40:1，製得光黃 素。
[0031] 本發明方法的具體步驟反應式如下所示：
[0032]
【權利要求】
1. 一種光黃素的合成方法，其特徵在於：該合成方法按以下步驟進行， 步驟1 :將4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液，恆 溫6(T7(TC，攪拌，反應完成後，產物經碳酸氫鈉水溶液洗滌、硫酸鎂乾燥、丙酮重結晶，得 甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺； 步驟2 :將步驟1合成的甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在乙酸中，將鋅粉加 入溶液中，常壓，室溫，攪拌製成反應液； 步驟3 :將步驟2製成的反應液經過濾後倒入四氧嘧啶單水合物和硼酸的溶液中，常 壓，室溫進行反應，薄層層析色譜檢測反應過程； 步驟4 :對步驟3得到的粗產品經乙醚、甲酸處理，再用柱層析色譜純化，製得光黃素。
2.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟1中4，5-二甲 基-2-硝基苯胺與濃硫酸質量比為1:18. 5。
3.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟1中甲醛水溶液與 濃硫酸體積比為1:1。
4.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟1中甲醛水溶液滴 加時間為2?4小時。
5.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟2中甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺與乙酸的質量比為1:4(Γ60。
6.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟2中甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺與鋅粉的摩爾比為1:8?15。
7.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟3中Ν-甲 基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺、四氧嘧啶單水合物、硼酸的摩爾比為5 :5?8:5?8。
8.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟3中反應時間為 2^3小時。
9.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟4中採用乙醚、甲 酸處理粗產品。
10.根據權利要求1所述的光黃素的合成方法，其特徵在於，所述步驟4中採用洗脫劑 進行柱層析色譜純化，該洗脫劑由石油醚和乙酸乙酯製成，石油醚和乙酸乙酯的體積比為 20?40:1。
【文檔編號】C07D475/14GK104045641SQ201310472623
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年10月11日 優先權日:2013年10月11日
【發明者】韓光範, 邢正, 陳立莊, 王仲夏 申請人:鎮江市高等專科學校