7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法
2023-06-12 22:01:21 1
專利名稱：7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥原料7 β -氨基-7 a -甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法。
背景技術：
7 β -氨基-7 a -甲氧基-3-頭孢烯化合物在7 β -氨基導入側鏈，可合成多種抗生素。7 β _氨基_7 a -甲氧基-3-頭抱烯化合物(3)是合成頭黴素和氧頭抱的關鍵中間體。頭黴素產品有:頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾。氧頭孢產品有:拉氧頭孢、氟氧頭孢。頭黴素具有抗需氧菌與厭氧菌混合感染，抗產ESBLs革蘭陰性菌感染的作用；氧頭孢中的拉氧頭孢結構與頭黴素類抗生素接近，但母核I位上S原子為O原子所取代，抗菌性能與第三代頭孢菌素相近，對多種格蘭氏陰性菌有良好抗菌作用。氧頭孢中的氟氧頭孢也是一種抗菌譜廣的抗生素，有極佳的抗革蘭陰性菌活性，而且其對包括金黃色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在內的多種革蘭陽性菌也有抗菌活性。7β_氨基-7a-甲氧基-3-頭孢烯化合物(3)的結構式如下:
權利要求
1.7β-氨基-7 α-甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法，其特徵在於使用通式(I)所示的內醯胺化合物為原料，其與雙(三氯甲基)碳酸酯在有機鹼的存在下進行反應，生成通式(2)所示的偕氯亞胺基-β_內醯胺化合物，然後加甲醇進行醇解，生成通式(3)所示的7 β -氨基-7 α -甲氧基-3-頭孢烯化合物，
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的R3為苄基、對甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羥基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一種。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述的有機鹼選用脂肪叔胺類、脂環叔胺類、芳香叔胺類、雜環胺類有機鹼中的任一類或二類以上的混合物。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述的有機鹼選用三正丙胺、三乙胺、N，N』 - 二甲基哌嗪、三亞乙基二胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶中的任一種或二種以上的混合物。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，由通式(I)化合物到通式(3)化合物的反應在溶劑中進行，所述的溶劑為齒代烴類、腈類、醚類、芳香烴類、烷烴類、環烷烴類、低級烷基酯類中的一類或二類以上的混合物。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述的溶劑是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷為主溶劑的混合溶劑。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，雙(三氯甲基)碳酸酯的用量相對於通式(I)的化合物為0.7 5摩爾當量，有機鹼的用量相對於通式(I)的化合物為2.1 15摩爾當量。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，雙(三氯甲基)碳酸酯的用量相對於通式(I)的化合物為1.5 2.0摩爾當量，有機鹼的用量相對於通式(I)的化合物為4.5 6.0摩爾當量，雙(三氯甲基)碳酸酯:有機鹼=I: 3摩爾當量。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，雙(三氯甲基)碳酸酯與通式(I)的化合物反應時的溫度是-60 50°C，甲醇與通式(2)的化合物反應時的溫度是-60 50°C。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，雙(三氯甲基)碳酸酯與通式(I)的化合物反應時的溫度是-20 25°C，`甲醇與通式(2)的化合物反應時的溫度是-30 0°C。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥原料7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法。現有的方法中，大多存在步驟多、收率低的問題。本發明7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物的製備方法，其特徵在於使用β-內醯胺化合物為原料，其與雙(三氯甲基)碳酸酯在有機鹼的存在下進行反應，生成偕氯亞胺基-β-內醯胺化合物，然後加甲醇進行醇解，生成7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物。本發明反應條件溫和易控，收率高，反應不產生7α-氨基-7β-甲氧基-3-頭孢烯化合物異構體，分離容易，得到純度極高的7β-氨基-7α-甲氧基-3-頭孢烯化合物產品。
文檔編號C07D501/18GK103183686SQ201110453750
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優先權日2011年12月30日
發明者張玉紅, 劉陸平, 錢洪勝, 魯國彬, 湯澤錛 申請人:浙江新和成股份有限公司, 浙江新和成藥業有限公司, 浙江大學