一種治療憂鬱症的藥物和製備方法
2023-06-19 18:58:01 2
專利名稱：一種治療憂鬱症的藥物和製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及以中藥為原料製成治療憂鬱症的複方中成藥。
背景技術：
在競爭日趨激烈的當代社會，人們承受的心理壓力越來越大，因此抑鬱症的發病率有升高的趨勢，研究治療抑鬱症的藥物意義重大。
八十年代以前，對抑鬱症發病機理的認識主要集中於一些精神生化指標的變化，如腦內去甲腎上腺素、5羥色胺和多巴胺等神經遞質或調質失衡方面，相應的藥物治療也主要針對這些環節，如單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺重攝取抑制劑和三環類抗抑鬱藥等，但是都不同程度地存在副作用大，起效慢的缺點，因此，國內外都加強了治療抑鬱症中藥、天然藥物的研究。如中國專利CN 94103414.3公開了一種中藥巴戟天提取物抗抑鬱的用途，CN94103415.1公開了巴戟天寡糖抗抑鬱的用途。這些植物藥為單方，由於引起憂鬱症的病因是多種的、不是用單一的一、二味藥就可解決所有的憂鬱症。因此，開發複方的中成藥很有必要。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療憂鬱症的藥物和製備方法，具體是提供一種治療憂鬱症確有療效的複方中成藥及其製備方法。
為達到本發明的目的採用的技術方案是這種治療憂鬱症的藥物，含有下列重量份的中藥材為原料，按常規的製藥工藝製成的口服製劑紅參3份，巴戟天4～10份，石菖蒲1～5份。
根據祖國醫學的理論，「腦為髓之海」，而「腎藏精，主骨生髓」。髓既資生於腎，而諸髓又會合於腦，可知腎與腦的功能必然也有密切的關係。因此我們從補氣、補腎、壯陽、醒腦的角度組方，希望能得到一個對治療抑鬱症有效的複方中成藥。根據中藥大詞典記載紅參具有大補元氣、固脫生津、安神之功效，巴戟天具有補腎陽、壯筋骨、祛風溼的功效，石菖蒲具有開竅、豁痰、理氣、活血、散風、去溼之功效。因此本發明提供的治療抑鬱症的藥物是選由藥材紅參、巴戟天、石菖蒲製成的複方中成藥。本發明藥物藥材的用量，經藥效學實驗總結得出有較佳療效的藥材用量為紅參3份，巴戟天4份，石菖蒲3份，並且這一藥材用量的配比抗抑鬱效果比單方巴戟天水提物的效果好(見藥效實驗數據)。本發明的藥物可以用中藥製劑的常規方法製備常規的口服製劑，如可以將這些原料藥材研磨成粉末，混合均勻製成散劑、丸劑；也可以將這些原料一起水煎煮取水提物製成片劑、膠囊劑等。為了取得最佳的療效，經藥效學實驗總結得出本發明的藥物是用藥材紅參、巴戟天、石菖蒲的活性部位，按常規的製藥工藝製成的口服製劑，所說的紅參的活性部位是取其50-80％乙醇水溶液提取物經大孔樹脂柱分離後的50-75％乙醇洗脫液的乾燥品；所說的巴戟天的活性部位是取其水提取液經超濾膜分離收集分子量小於10000道爾頓的透過液，濃縮、乾燥的乾燥品；所說的石菖蒲的活性部位是取其超臨界二氧化碳提取所得的油狀物。
用上述藥材的活性部位，可以加入製備不同劑型時所需的各種常規輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規的中藥製劑方法製備成任何一種常用的口服劑型，如丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
為得到本發明所說最佳療效的藥物的製備方法如下一、藥材紅參的活性部位的製備方法取紅參用50-80％乙醇水溶液回流提取，取乙醇提取液，回收乙醇、濃縮得浸膏加水溶解，用氫氧化鈉溶液調PH值後，過濾，濾液經大孔樹脂分離純化，用0～95％乙醇水溶液梯度洗脫，取50-75％乙醇洗脫液乾燥得活性部位A；二、藥材巴戟天的活性部位的製備方法巴戟天用水煎煮提取，取提取液濃縮，過濾，濾液經截留分子量為10000道爾頓以上的超濾膜超濾，收集分子量小於10000道爾頓的透過液，濃縮乾燥得活性部位B；三、藥材石菖蒲的活性部位的製備方法石菖蒲用超臨界二氧化碳在萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，取油狀物為活性部位C，也可以用水蒸氣蒸餾法製得油狀物；四、藥劑的製備分別取活性部位A、B、C，取活性部位A、B、C的量以相當於生藥量按原料配比計，添加藥學上允許的輔料混合按常規的製劑工藝製成口服製劑。
本發明所提供的藥物具有抗抑鬱功能，用於治療憂鬱症。
下面用藥效試驗證明本發明的藥物的作用。
1.實驗模型採用大鼠習得性無助實驗模型。
2.動物來源及飼養雄性Sprague-Dawley大鼠，體重180-220g。在自由飲食、光/暗周期為12hr/12hr(光照時間6am-6pm)、背景噪音為40±10db、溫度為20±3℃、清潔級條件下飼養。
3.動物分組(分兩次實驗)3.1最佳配方的藥效篩選200隻大鼠，首先用OPEN-FIELD法進行行為學評分，選擇評分相近的180隻動物，隨機分為15組，每組12隻。
3.2有效部位的藥效驗證150隻大鼠，首先用OPEN-FIELD法進行行為學評分，選擇評分相近的132隻動物，隨機分為11組，每組12隻。
4.抑鬱模型建立抑鬱組動物共接受10天電擊足底刺激(電流強度1.0mA，每次10msec，間隔1min刺激1次，共30次)。
分別在實驗前1天(D0)和實驗結束後1天(D11)測定動物行為變化。
5.藥效篩選的樣品製備見實施例1、2、36.給藥途徑灌胃給藥7.給藥劑量7.1最佳配方的藥效篩選實驗試驗組樣品根據產率，折合成每隻大鼠相當於每日服用生藥紅參1.5g。
陽性對照藥樣品百憂解(氟西汀)，用量為每隻大鼠日服3.6mg7.2有效部位的藥效驗證實驗試驗組樣品根據各產率，折合成每隻大鼠相當於每日服用紅參1.5g，巴戟天2g，石菖蒲1.5g。
陽性對照藥百憂解(氟西汀)，用量為每隻大鼠日服3.6mg8.實驗結果8.1最佳配方的藥效篩選結果見表1
表1複方抗抑鬱活性藥效篩選
注DEP為抑鬱組；ANT+DEP為百憂解+抑鬱組；F1+DEP為F1+抑鬱組；F2+DEP為F2+抑鬱組；F3+DEP為F3+抑鬱組；F4+DEP為F4+抑鬱組；F5+DEP為F5+抑鬱組；BJT+DEP為BJT+抑鬱組；CON為對照組；F1為F1組；F2為F2組；F3F3組；F4為F4組；F5為F5組；BJT為巴戟天水提物組。
*P＜0.05；***P＜0.01。
F1-F5組為紅參巴戟天石菖蒲分別按3∶4∶1；3∶4∶5；3∶4∶3；3∶10∶5；3∶10∶1比例混合水提得到的提取物。
以上數據表明各原料配方F1～F5和巴戟天水提物均可顯著增加大鼠在曠場實驗中的水平運動、垂直運動次數，減少僵直時間，顯示出抗抑鬱活性。
其中抗抑鬱效果最好的配方是F3即紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶4∶3，它在增加大鼠在曠場實驗中的水平運動、垂直運動次數，減少僵直時間等指標上，均優於其它配方和巴戟天水提物。
8.1有效部位的藥效驗證結果見表2表2抗抑鬱活性部位藥效結果(OpenField 3分鐘觀測)
注DEP為抑鬱組；ANT+DEP為百憂解+抑鬱組；A+DEP為A+抑鬱組；B+DEP為B+抑鬱組；C+DEP為C+抑鬱組；D+DEP為D+抑鬱組；CON為對照組；A為紅參經乙醇提取大孔樹脂處理得到的活性部位，B為巴戟天經膜分離處理得到的活性部位，C為石菖蒲經超臨界提取得到的活性部位。D為A、B、C的混合物。
*P＜0.05；***P＜0.01。
以上數據表明A、B、C、D樣品均可顯著減少抑鬱大鼠的僵直時間，其中抗抑鬱效果最好的是D，它可顯著增加大鼠在曠場實驗中的水平運動、垂直運動次數，增加理毛時間，減少僵直時間。其次為A，它也可顯著增加大鼠在曠場實驗中的水平運動、垂直運動次數，減少僵直時間。B、C可顯著減少大鼠在曠場實驗中的僵直時間。
結論三個有效部位A、B、C都具有抗抑鬱作用，且有效部位混合物D具有最好的效果。
本發明的特色本發明將為抑鬱症的治療用藥提供新的選擇。在製備工藝上採用了先進的、適合大生產的大孔樹脂、超臨界CO2提取等技術，得到了複方有效部位抗抑鬱藥，克服了目前單方作用單一的缺點，具有療效好，用藥量小，副作用小的優點。
以下通過實施例來進一步闡述本發明的技術方案。
具體實施方案實施例1複方提取物的製備(1)取1Kg紅參粗粉與1.33Kg巴戟天粗粉，0.33Kg石菖蒲粗粉混合，用6倍量水(16L)提取三次得水提物，濃縮得浸膏F1共1011g，即原料配比是紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶4∶1的水提物。
(2)取1Kg紅參粗粉與1.33Kg巴戟天粗粉，1.67Kg石菖蒲粗粉混合，用6倍量水(24L)提取三次得水提物，濃縮得浸膏F2共1680g，即紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶4∶5的水提物。
(3)取1Kg紅參粗粉與1.33Kg巴戟天粗粉，1Kg石菖蒲粗粉混合，用6倍量水(20L)提取三次得水提物，濃縮得浸膏F3共1332g，即紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶4∶3的水提物。
(4)取1Kg紅參粗粉與3.33Kg巴戟天粗粉，1.67Kg石菖蒲粗粉混合，用6倍量水(30L)提取三次得水提物，濃縮得浸膏F4共2880g，即紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶10∶5的水提物。
(5)取1Kg紅參粗粉與3.33Kg巴戟天粗粉，0.33Kg石菖蒲粗粉混合，用6倍量水(28L)提取三次得水提物，濃縮得浸膏F5共2330g，即紅參∶巴戟天∶石菖蒲為3∶10∶1的水提物。
實施例2複方中各單味藥有效部位的製備(1)取16Kg紅參粗粉，加入96L75％乙醇，回流3小時，提取3次。合併濾液，回收乙醇，浸膏加水溶解，用1％NaOH調節PH為8，過濾，濾液上型號為HPD100的大孔樹脂，用水、50-75％乙醇、95％乙醇洗脫，收集50-75％乙醇洗脫液，濃縮、乾燥得A共1080g，總收率6.75％。另外A的製備還可以用50％，80％提取紅參，其他製備步驟同上得到，總收率分別為5.12％和5.20％(都低於75％提取)。
(2)取15Kg巴戟天用水煎煮2小時，每次用水90L，共提取三次，濃縮至密度為1.09，過濾，濾液經分子量為10000的超濾膜超濾，得到分子量小於10000，大於10000兩個部分，濃縮乾燥分子量小於10000的部分得B共1180g。
(3)石菖蒲超臨界CO2提取得油狀物根據超臨界CO2提取的影響因素，選定萃取壓力16-24MPa、萃取溫度45-55℃，萃取時間2-4小時3個因素，每個因素取3個水平，固定解析溫度為40℃，解吸壓力為6Mpa，採用L9(34)正交表優化提取工藝條件，表頭設計如3，實驗數據見表4。經分析計算，選定最佳提取的工藝條件。
最佳工藝具體操作取C藥材粗粉共5Kg，置30L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調節萃取溫度55℃，萃取壓力20MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶於乙醚用無水硫酸鈉乾燥、低溫減壓揮幹乙醚，得油狀物C共99.5g(得率1.99％)。
表3 因素水平表 表4 正交試驗結果表 (4)石菖蒲水蒸氣蒸餾得油狀物取石菖蒲500g，加8倍量水(4L)，浸泡1小時，水蒸氣蒸餾提取5小時，收集蒸餾出的油狀物6.9g。
實施例3有效部位混合物的製備取實施例2製得的A(101g，相當於生藥1.5Kg)，B(157g，相當於生藥2Kg)，C(30g，相當於生藥1.5Kg)混合得樣品D(322g，相當於生藥5.5Kg)。
由於藥效實驗表明，D(有效部位混合物)具有最好的抗抑鬱效果，所以對D進行了製劑研究，將其製成了軟膠囊，硬膠囊，片劑。下面提供製劑的製備方法。
實施例4藥物製劑的製備(1)軟膠囊的製備內容物配方A51g，B79g，C15g，PEG-400248g，甘油16g，水57g，吐溫800.1g。取內容物用旋轉軋囊機壓製成1000粒軟膠囊。
(2)硬膠囊的製備用研磨法將油狀物C(31g)用200g β-CD包合，得到的包合物與A(101g)、B(157g)混合，粉碎過80目篩，加入適量10％澱粉漿製成軟材，過14目尼龍篩制粒，60℃乾燥得顆粒，填入空膠囊，共製成硬膠囊劑1000粒。
(3)片劑的製備用研磨法將油狀物C(20g)用140g β-CD包合，得到的包合物與A(68g)、B(105g)、澱粉(85g)、糊精(66g)、蔗糖(10g)混勻製成顆粒。60℃以下乾燥，加入滑石粉(5g)和硬脂酸鎂(1g)混勻，壓製成1000片。
權利要求
1.一種治療憂鬱症的藥物，其特徵在於含有下列重量份的中藥材為原料，按常規的製藥工藝製成的口服製劑紅參3份，巴戟天4～10份，石菖蒲1～5份。
2.根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於原料中藥材的用量為紅參3份，巴戟天4份，石菖蒲3份。
3.根據權利要求1和2所述的藥物，其特徵在於用藥材紅參、巴戟天、石菖蒲的活性部位，按常規的製藥工藝製成的口服製劑，所說的紅參的活性部位是取其50-80％乙醇水溶液提取物經大孔樹脂柱分離後的50-75％乙醇洗脫液的乾燥品；所說的巴戟天的活性部位是取其水提取液經超濾膜分離收集分子量小於10000道爾頓的透過液，濃縮、乾燥的乾燥品；所說的石菖蒲的活性部位是取其超臨界二氧化碳提取所得的油狀物。
4.根據權利要求3所述的藥物的製備方法，其特徵在於一、藥材紅參的活性部位的製備方法取紅參用50-80％乙醇水溶液回流提取，取提取液，回收乙醇、濃縮得浸膏加水溶解，用氫氧化鈉溶液調PH值後，過濾，濾液經大孔樹脂分離純化，用0～95％乙醇水溶液梯度洗脫，取50-75％乙醇洗脫液乾燥得活性部位A；二、藥材巴戟天的活性部位的製備方法巴戟天用水煎煮提取，取提取液濃縮，過濾，濾液經截留分子量為10000道爾頓以上的超濾膜超濾，收集分子量小於10000道爾頓的透過液，濃縮乾燥得活性部位B；三、藥材石菖蒲的活性部位的製備方法石菖蒲用超臨界二氧化碳在萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，取油狀物為活性部位C；四、藥劑的製備分別取活性部位A、B、C，取活性部位A、B、C的量以相當於生藥量按原料配比計，添加藥學上允許的輔料混合按常規的製劑工藝製成口服製劑。
全文摘要
一種治療憂鬱症的藥物和製備方法，涉及醫藥領域。它含有下列重量份的中藥材按常規的製藥工藝製成的口服製劑紅參3份，巴戟天4～10份，石菖蒲1～5份。最佳的是用紅參、巴戟天、石菖蒲的活性部位，活性部位的製備方法紅參用75％乙醇提取，取提取液，濃縮得浸膏加水溶解，調pH值，濾液經大孔樹脂分離，用0～95％乙醇溶液梯度洗脫，取50－75％乙醇洗脫液乾燥得；巴戟天用水煎煮提取，過濾，濾液經超濾膜超濾，收集分子量小於10000的透過液，濃縮乾燥得；石菖蒲用超臨界二氧化碳提取的油狀物。本發明具有療效好，用藥量小，副作用小的優點。
文檔編號A61P25/24GK1795908SQ20041007755
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月24日 優先權日2004年12月24日
發明者劉菊妍, 楊中鐸, 黃裕, 雷心心, 鐘鳴 申請人:廣州漢方現代中藥研究開發有限公司