製備注射用磷黴素鈉的新方法
2023-06-20 02:11:11 1
專利名稱：製備注射用磷黴素鈉的新方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，具體涉及製備注射用磷黴素鈉的新方法。
背景技術：
磷黴素鈉[(-)_順-1，2-環氧丙基磷酸鈉](以下簡稱磷黴素鈉)是一種新 型廣譜抗菌素，其PH在9 10. 5之間，為減小臨床使用上對血管的刺激，消除不良反 應，需向其中加入一定比例的檸檬酸，使pH在6. 5 8. 5之間，形成注射用磷黴素鈉。 IR 2S_ (-)-順-1，2-環氧丙基磷酸-R- ( + ) - α -苯乙胺鹽(以下簡稱左磷右胺鹽或者左 鹽)是Glamkowski法化學合成磷黴素鈉過程中的一種重要的中間體。注射用磷黴素鈉的生 產過程主要包括如下3個步驟1)生產磷黴素鈉無菌粉左鹽與氫氧化鈉的水溶液反應生 成磷黴素鈉與右旋-α -苯乙胺，將反應混合物靜置後，分層，下層為磷黴素鈉的水溶液(以 下簡稱鈉鹽液)，經活性炭脫色，除菌過濾，加入到一定比例的經脫色、除菌過濾的無水乙醇 中，析出磷黴素鈉結晶，過濾分離，用一定比例的經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然 後乾燥，得到磷黴素鈉無菌粉；2)生產檸檬酸無菌粉檸檬酸溶於水後，經活性炭脫色，除 菌過濾，降溫析出結晶，過濾分離，乾燥，得到檸檬酸無菌粉；3)生產注射用磷黴素鈉將磷 黴素鈉無菌粉與一定比例的檸檬酸無菌粉混合均勻，即得到注射用磷黴素鈉。上述方法中存在如下6個方面的缺陷(1)耗能高生產檸檬酸無菌粉的脫色、重 結晶、固液分離、乾燥、包裝容器滅菌過程都要耗能，採用機械方式將磷黴素鈉和檸檬酸混 合過程也要耗能；(2)生產周期長按GMP (藥品生產質量管理規範)要求，磷黴素鈉無菌粉、 檸檬酸無菌粉及注射用磷黴素鈉都要有14天的無菌檢驗期，即生產周期最短需要28天；質量控制難度大上述3個步驟的無菌操作，導致產品被汙染的機率增加，使產品質量 控制難度增大；(4)生產區域過大生產檸檬酸無菌粉、將磷黴素鈉無菌粉與檸檬酸無菌粉 混合過程都需要佔用相當大的生產區域，而且必需是無菌控制區，檢驗周期長亦需要較大 的儲存區域；(5)在產資金佔用多由於生產周期過長，造成在產資金過多；(6)生產成本 高上述5個方面的缺陷都導致注射用磷黴素鈉的生產成本過高。
發明內容
本發明的目的是提供一種製備注射用磷黴素鈉的新方法，以克服現有技術方法耗 能高、生產周期長、質量控制難度大、生產區域過大、在產資金佔用多及生產成本高的缺陷。本發明的目的是通過以下技術方案來實現
本發明所述的一種製備注射用磷黴素鈉的新方法，包括以下步驟
1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，控制過程溫度不超過45°c，繼續攪拌，將 溫度控制在10 15°C，加入左鹽，升溫到36 39°C，保溫，其中所述左鹽與蒸餾水的質量 比為1 0. 75，左鹽與氫氧化鈉折純的質量比為1 0. 2905 0. 2945 ；
2)將步驟1)得到的料液轉移至分液漏鬥中，在室溫下靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；
3)在室溫下，一邊攪拌，一邊向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，加入活性炭繼續攪拌，脫色、過濾，其中所述左鹽與檸檬酸折純的質量比為1 :0. 015，左鹽與活性炭的質量比為 1 0. 04 ；
4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾後，在攪拌的情況下，滴加到裝有經脫色、除菌過濾 的62士 2°C的無水乙醇三頸瓶中，保溫，有結晶析出，過濾分離固液混合物，用62 士 2°C的經 脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷黴素鈉溼品，其中所述左鹽與結晶用無 水乙醇的質量比為1 :19. 2，左鹽與洗滌用無水乙醇的質量比為1 :2. 4 ；
5)將所述的注射用磷黴素鈉溼品在真空度為0.08 0. 09MPa、55 60°C條件下乾燥 至恆重，得注射用磷黴素鈉。本發明具有以下優點
1、工藝簡單，操作方便將現有技術中三步無菌操作變為一步無菌操作，簡化了工藝和 操作過程。2、節能不再單獨生產檸檬酸無菌粉，也不再需要固體混料過程，消除了相應各步 驟的能耗。3、生產周期短由於不再單獨生產磷黴素鈉無菌粉和檸檬酸無菌粉，僅注射用磷 黴素鈉需要進行無菌檢驗，因此檢驗周期由原來的28天減少到14天，使生產周期縮短14 天。4、減小了質量控制的難度由於無菌控制點位數量的減少，從而使質量控制的難 度大幅度減小。5、節約生產區域，提高資源利用率由於取消了生產檸檬酸無菌粉、磷黴素鈉無菌 粉和檸檬酸無菌粉混合的過程，不再需要與其相應的生產區域，檢驗區域也隨之減小，使廠 房資源的利用率得到提高。6、減少在產資金由於生產周期的縮短，減少了在產資金，提高了資金周轉率。7、減低生產成本上述節能、縮短生產周期、減少質量控制難度、節約生產區域及 減少在產資金等都在降低生產成本上得以體現。
具體實施例方式實施例1
在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動攪拌，加入5. 89g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，然後降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折幹後量)，過程中控制溫度在 10 15°C，之後升溫至36 39°C，保溫1小時，將物料移至分液漏鬥中，在室溫下靜置1小 時，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌器的三頸瓶中，開動攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然後向其中加入0. Sg活性炭，繼續攪拌20分鐘，然後過 濾，將濾液除菌過濾後滴加入開動攪拌的裝有384g、62士2°C的經脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢後，保溫45分鐘，析出結晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然後將溼品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下乾燥至恆重，得注射用磷黴素鈉。實施例2:
在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動攪拌，加入5. 81g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，加畢降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折幹後量)，過程中控制溫度在10 15°C，加畢升溫至36 39°C，保溫1小時，將物料移至分液漏鬥中，在室溫下靜置 1小時，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌的三頸瓶中，開動攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然後向其中加入0. Sg活性炭，繼續攪拌20分鐘，然後過 濾，將濾液除菌過濾後滴加入開動攪拌的裝有384g、62士2°C的經脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢後，保溫45分鐘，析出結晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然後將溼品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下乾燥至恆重，得注射用磷黴素鈉。實施例3: 在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動攪拌，加入5. 85g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，加畢降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折幹後量)，過程中控制溫度 在10 15°C，加畢升溫至36 39°C，保溫1小時，將物料移至分液漏鬥中，在室溫下靜置 1小時，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌的三頸瓶中，開動攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然後向其中加入0. Sg活性炭，繼續攪拌20分鐘，然後過 濾，將濾液除菌過濾後滴加入開動攪拌的裝有384g、62士2°C的經脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢後，保溫45分鐘，析出結晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然後將溼品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下乾燥至恆重，得注射用磷黴素鈉。《中華人民共和國藥典》(2010年版二部)注射用磷黴素鈉項規定的注射用磷黴素 鈉的質量標準及按規定檢驗方法對本發明各實施例產品檢驗結果如下表
權利要求
一種製備注射用磷黴素鈉的新方法，其特徵在於，包括以下步驟1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，控制過程溫度不超過45℃，繼續攪拌，將溫度控制在10～15℃，加入左鹽，升溫到36～39℃，保溫，其中所述左鹽與蒸餾水的質量比為10.75，左鹽與氫氧化鈉折純的質量比為10.2905～0.2945；2)將步驟1)得到的料液轉移至分液漏鬥中，在室溫下靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；3)在室溫下，一邊攪拌，一邊向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，再加入活性炭繼續攪拌，脫色、過濾；4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾後，在攪拌的情況下，滴加到裝有經脫色、除菌過濾的62±2℃的無水乙醇的三頸瓶中，保溫，有結晶析出，過濾分離固液混合物，用62±2℃的經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷黴素鈉溼品；5)將所述的注射用磷黴素鈉溼品乾燥至恆重，得注射用磷黴素鈉。
2.根據權利要求1所述的製備注射用磷黴素鈉的新方法，其特徵在於在步驟3)中， 左鹽與檸檬酸折純的質量比為1 :0. 015，左鹽與活性炭的質量比為1 :0. 04。
3.根據權利要求1所述的製備注射用磷黴素鈉的新方法，其特徵在於在步驟4)中， 左鹽與結晶用無水乙醇的質量比為1 :19. 2，左鹽與洗滌用無水乙醇的質量比為1 :2. 4。
4.根據權利要求1-3任一項所述的製備注射用磷黴素鈉的新方法，其特徵在於在步 驟5)中，所述乾燥條件是真空度為0. 08 0. 09MPa以及溫度為55 60°C。
全文摘要
本發明涉及一種製備注射用磷黴素鈉的新方法，包括以下步驟1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，繼續攪拌，加入左鹽，保溫；2)將步驟1)得到的料液靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；3)向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，加入活性炭繼續攪拌，過濾除炭；4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾後，滴加到裝有經脫色、除菌過濾的無水乙醇的三頸瓶中，保溫，有結晶析出，過濾分離固液混合物，用經脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷黴素鈉溼品；5)將所述的注射用磷黴素鈉溼品乾燥至恆重，得注射用磷黴素鈉。本發明具有以下優點工藝簡單，操作方便；節能；減小了質量控制的難度；節約生產區域，提高資源利用率；減少在產資金；減低生產成本。
文檔編號C07F9/655GK101845059SQ20101019411
公開日2010年9月29日 申請日期2010年6月8日 優先權日2010年6月8日
發明者張慶武 申請人:張慶武